Paul Henckels wurde am 9. September 1885 in Hürth bei Köln als Sohn des Messerschmied-Unternehmers und Kunstmalers Paul Abraham Henckels und der Schauspielerin Cäcilia Warszawska geboren. Als das Unternehmen des Vaters in Solingen in Konkurs ging, zog die Familie 1903 nach Düsseldorf. Mit seinen Jugendfreunden Heinrich Spoerl, Hans Müller-Schlösser und Peter Esser nahm er an Schulaufführungen teil und gründete das "Literarische Lesekränzchen". Nach der Mittleren Reife war Henckels ein Jahr lang als Lehrling in einer Lokomotivfabrik und in der väterlichen Stahlwarenhandlung tätig.  

Nachdem er unter anderem von seiner Mutter Schauspielunterricht erhalten hatte, begann er als Volontär am Krefelder Stadttheater zu arbeiten. Von 1905 bis 1907 war er an der Hochschule für Bühnenkunst am Schauspielhaus Düsseldorf Schüler von Louise Dumont, die ihn wie folgt einschätzte: "Ohne äußere Mittel, kümmerliche Erscheinung, dabei viel innere Gestaltungskraft, unendlichen Fleiß und Liebe zur Kunst.". Sein Debüt gab Paul Henckels als Sperling in Kotzebues "Die deutschen Kleinstädter"; zu einem sehr großen Erfolg wurde die Titelrolle in "Schneider Wibbel" (1913), einem Stück seines Schulfreunds Hans Müller-Schlösser. Daneben arbeitete er als Regisseur und als Leiter eines Seminars für Mimik und Gestik (zu dessen Schülern u.a. Gustaf Gründgens gehörte) und war 1919/20 neben Fritz Holl Direktor des Düsseldorfer Schauspielhauses. 

1921 gehörte Henckels zu den Gründern des Schloßpark-Theaters in Berlin-Steglitz, wo er als Molières "Der Geizige" debütierte. Im Jahr darauf verpflichtete Fritz Holl ihn an die Volksbühne, Mitte der 1920er Jahre gefolgt vom Deutschen Theater und anderen Berliner Bühnen.  

Einen ersten Filmauftritt absolvierte Henckels 1923 in Robert Wienes "I.N.R.I.". Vereinzelte Filmrollen folgten, doch erst ab 1926 stand er regelmäßig vor der Kamera. Zum Repertoire seiner zumeist kleinen Stummfilmauftritte gehörten sowohl gefährlich-hinterhältige Charaktere wie der Denunziant in "Der Biberpelz" (1928), als auch sympathisch-harmlose Gestalten wie der alte Schuhmacher in "Durchs Brandenburger Tor" (1929). Auf theoretischer Ebene befasste sich Henckels intensiv mit der "Praxis des Tonfilmdarstellers" (so ein Vortragstitel 1929); mit dem Kurzfilm "Paul Graetz als Berliner Zeitungsjunge" (1929) versuchte er sich erstmals als Regisseur. 

Henckels Popularität wuchs mit den frühen Tonfilm-Komödien, die ihm Hauptrollen boten, in denen er nicht allein die betulichen Züge seiner früheren Kleinbürger-Figuren entwickeln konnte, sondern auch die grotesken ("Er und sein Diener", 1931) und bösartigen ("Flachsmann als Erzieher", 1930) Seiten. In seiner eigenen, überaus populären Regiearbeit "Schneider Wibbel" (1930) präsentierte er sich hingegen gutmütig und gemütlich. Eine wichtige Rolle hatte er auch als Bandenmitglied in Fritz Langs "Das Testament des Dr. Mabuse" (1933). 

In Nazi-Deutschland konnte Paul Henckels weiterarbeiten, obwohl er gesetzlich als sogenannter "Halbjude" galt. Hilfreich war dabei Gustaf Gründgens, der auch Henckels jüdische Ehefrau Thea vor nationalsozialistischer Bedrohung schützte. Die Bandbreite seiner skurrilen Figuren während der NS-Zeit reichte von Weltmännern wie Lord Caversham in "Ein idealer Gatte" (1935) und Lord Cunningham in "Napoleon ist an allem schuld" (1938) bis zu Berliner Kiezgestalten wie dem Droschkenkutscher in "Zwei in einer großen Stadt" (1942). Man sah ihn als Minister Paqueno in der Komödie "Die Finanzen des Großherzogs" (1934), als König Leopold von Belgien in "Mädchenjahre einer Königin" (1936) und als Baron Bubi von Sarabant in Wolfgang Liebeneiners "Der Florentiner Hut" (1939). 

Die nachhaltigste Wirkung erzielte sein originär rheinischer Humor freilich in den Filmen nach Romanen Heinrich Spoerls: als Tagelöhner Wimm in "Der Maulkorb" (1938) und als Professor Bömmel in "Die Feuerzangenbowle" (1944). 1944 wurde Henckels in der "Gottbegnadeten"-Liste des Reichsministeriums für Volksaufklärung und Propaganda aufgenommen. 

Obwohl er auch in Propagandafilmen wie "Der große König" (1942), "Junge Adler" (1944) und "Kolberg" (1944) mitgewirkt hatte, konnte Henckels seine Laufbahn nach der Befreiung Deutschlands praktisch nahtlos fortsetzen. In seinem erstem Nachkriegsfilm, der frühen DEFA-Produktion "Wozzeck" (1947) verkörperte er den experimentierfreudigen Doktor kalt und zynisch, "geradezu hassenswert", so ein Kritiker. Großen Eindruck hinterließ auch seine Rolle des 'armen Poeten' in "Das kleine Hofkonzert", den er mit Paul Verhoeven bereits 1944 gedreht hatte, der aber erst 1949 zur Aufführung kam. 

Trotz solcher Brüche mit seinem Image und seinem Beweis als Charakterdarsteller erhielt Henckels im deutschen Film der Nachkriegs- und Wirtschaftswunderzeit vor allem stereotype Chargenrollen, gab heiter-kauzige Typen wie den ehemaligen Musikdirektor Schöller in "Pension Schöller" (1952), den Hofmarschall Bühl zu Bühl in "Königliche Hoheit" (1953) und den Tierarzt Dr. Pudlich in den drei "Immenhof"-Filmen (1955-1957). 

Auf der Bühne ging Henckels mit Rezitationen von Wilhelm Busch und deutschen Klassikern auf Tournee, spielte ab 1948 ohne feste Ensemblemitgliedschaft an Theatern in Düsseldorf und Köln; zudem führte er Hörspielregie. 

Zu seinem 70. Geburtstag 1955 schrieb der Schriftsteller und Theaterkritiker Wolfgang Drews: "Er entwickelte ein spezifisches Talent für Kleinmalerei, ohne kleinlich zu werden, er spielte die Schrulligen, die Eigensinnigen, die Wunderlichen, verwinkelt und vermenschlicht zugleich. Äußerlich gern ein bißchen zerknittert, innerlich immer glattgebügelt; ironisch und gutmütig, cholerisch und sanftmütig, zuweilen allzu verliebt in ein üppiges Schnörkelwesen, immer aber klar und präzise und sehr rheinländisch." 

1960, im Jahr seines 75. Geburtstags, wurde Henckels mit dem Berliner Bär des Senats der Stadt Berlin und mit dem Bundesverdienstkreuz Erster Klasse geehrt. Seinen letzten Leinwandauftritt hatte er 1961 als verständnisvoller Gerichtspräsident in dem Bergbauern- und Familiendrama "Via Mala". Im Jahr darauf erhielt er beim Deutschen Filmpreis das Filmband in Gold für langjähriges und hervorragendes Wirken im deutschen Film – seine Filmografie umfasst weit über 200 Titel. 

Im Fernsehen moderierte Henckels als allwissender Professor die Fernsehserie "Nachsitzen für Erwachsene" (1958-1960). Ab 1964 war er Dauergast bei der Gesangs- und Plauderreihe "Die fröhliche Weinrunde". Als Autor veröffentlichte er gleich drei Memoiren: 1956 "Ich war kein Musterknabe – Eines Lebenskünstlers lachende Weisheit", 1960 "Heiter bis wolkig. Ein Lebens-Wetterbericht" und 1966 "Allerlei Heiterei – Hobelspäne von den Brettern, die die Welt bedeuten". 

Zuletzt lebte Henckels, der in zweiter Ehe mit der Schauspielerin Thea Grodtczinsky verheiratet war, im Schloßhotel Hugenpoet in Kettwig (Ruhr). Dort starb er am 27. Mai 1967.