Am 7. Januar 1956 wird Uwe Ochsenknecht im hessischen Biblis geboren und wächst in Mannheim auf. Er begeistert sich schon während der Schulzeit für die Schauspielerei, der er sich voll und ganz nach einem Schulverweis widmen kann. Ab 1974 absolviert er die Schauspielschule in Bochum, und es folgen bereits kleine Rollen in Fernsehserien. In "Das Boot" wird Ochsenknecht erstmals von einem breiten Publikum wahrgenommen.

Es folgen Rollen in "Der Rekord" (1984) und "Vergesst Mozart" (1984), doch erst die Komödie "Männer" (1985) von Doris Dörrie macht ihn schlagartig zum Newcomer-Star: Für seine Rolle erhält er den Deutschen Darstellerpreis als bester Nachwuchsschauspieler. In Helmut Dietls Zeitsatire "Schtonk!" macht er 1992 Furore als ausgefuchster Tagebuchfälscher.

Anfang der 1990er Jahre schafft sich Ochsenknecht mit der Musik ein zweites Standbein und veröffentlicht mehrere Alben. Es folgen weitere Fernseh- und Kinoproduktionen: "Die Sache ist gelaufen" (1985), "Fussball ist unser Leben" (2000), "Dune – Der Wüstenplanet" (2000), "Die wilden Kerle" (2003), "Luther" (2003), "Vom Suchen und Finden der Liebe" (2005), "Die Wilden Kerle 2" (2005) und "Die Bluthochzeit" (2005). 2006 ist Ochsenknecht im Kino in Oskar Roehlers Verfilmung von Michel Houellebecqs "Elementarteilchen" zu sehen, "Die wilden Kerle 3" kommt in die Kinos, und das TV zeigt die Satire "Tollpension".

In den Jahren danach sieht man ihn in einer Vielzahl von Fernsehproduktionen. So gab er in Franziska Buchs preisgekrönter Komödie "Angsthasen" einen nicht ganz alltäglichen Psychotherapeuten, in Urs Eggers rabenschwarzer Beziehungssatire "Böses Erwachen" (2009) einen treulosen Ehemann und in Dieter Wedels viel beachtetem Zweiteiler "Gier" einen geprellten Finanzinvestor.

Auf der Kinoleinwand hat Ochsenknecht tragende Nebenrollen unter anderem als lässiger Abenteurer in Leander Haussmanns " Warum Männer nicht zuhören und Frauen schlecht einparken" (2007) und als Laufsport-Trainer in dem Drama "Lauf um Dein Leben – vom Junkie zum Ironman" (2008); in Mike Marzuks Teenage-Lovestory "Sommer" (2008) gab er den Vater des von seinem Sohn Jimi Blue gespielten Protagonisten, in Uli Edels Drama "Zeiten ändern dich" (2010) den misstrauischen Vater der Freundin von Skandalrapper Bushido.

Bei "Kleine Morde" (2012) steht Ochsenknecht dann erneut mit seinem Sohn Jimi Blue als dessen Film-Vater vor der Kamera: Das Science-Fiction-Drama von Adnan Köse spielt in einer nahen Zukunft, in der die Strafmündigkeitsgrenze aufgehoben wird. In einer ersten Demonstration der neuen Regelung stellt man den 12-jährigen Sohn eines Richters wegen angeblichen Mordes vor Gericht.

In "Ludwig II." (2012) von Marie Noelle und Peter Sehr verkörpert er den Prinz Luitpold.

Vor allem aber im Fernsehen bleibt Uwe Ochsenknecht sehr präsent. Er gehört zur Hauptbesetzung der Krimireihe "Der Bulle und das Landei" (2010-2017) und spielt in einer schier endlosen Fülle an Fernsehspielen mit, meistens Komödien. Beispielhaft genannt seien hier Rainer Matsutanis "Der Vollgasmann" (2012), Max Färberböcks "Mein Vater, seine Freunde und das ganz schnelle Geld" (2013), Vivian Naefes "Zeit der Zimmerbrände" (2014) und Uwe Jansons an den Fall Uli Hoeneß angelehnte Satire "Die Udo Honig Story" (2015). Für diese Rolle wird Ochsenknecht für den Deutschen Schauspielerpreis nominiert. Außerdem gehört er zum Ensemble der Miniserie "Ku'damm 56" (2016).

Im Kino hat Ochsenknecht eine herausfordernde Rolle als schwerbehinderter Vater einer Jugendlichen in der mehrfach preisgekrönten Tragikomödie "Nena" (NL/DE 2014). Ansonsten beschränken sich seine Auftritte zumeist auf kleinere, aber markante Nebenrollen. So hat er in der Kinderbuch-Verfilmung "Das kleine Gespenst" (2013) eine Doppelrolle als Bürgermeister und General Torsten Torstenson; in der Komödie "StadtLandLiebe" (2016) macht er als grantiger Dorfbewohner zwei Städtern das Leben schwer, und in der erfolgreichen Gesellschaftskomödie "Willkommen bei den Hartmanns" (2016) spielt er einen Schönheitschirurgen.

2017 hat Ochsenknecht zwei Kino-Hauptrollen: In Sabine Derflingers umstrittener Sexismus-Komödie "Anna Fucking Molnar" (A) ist er der Vater der Titelfigur; und in dem Kinderfilm "Burg Schreckenstein II - Küssen (nicht) verboten" gibt er den unglückseligen Cousin des Burgherrn. Im März 2018 folgt der Kinderfilm "Jim Knopf und Lukas der Lokomotivführer", mit Ochsenknecht als König Alfons der Viertel-vor-Zwölfte.

Für seine Hauptrolle in der sechsteiligen Mediensatire "Laubaule & Erben", über die Geschicke eines völlig fachfremden Verlagserben, erhielt er 2019 den Hessischen Fernsehpreis. Ebenfalls 2019 übernahm Ochsenknecht eine Hauptrolle in der neuen Fernsehreihe "Die Drei von der Müllabfuhr".

Im Kinobereich sah man ihn als galanten Eintänzer in dem Musical "Ich war noch niemals in New York" (2019), als Meister Niklaus in der Literaturverfilmung "Narziss und Goldmund" (2020), erneut als König Alfons in "Jim Knopf und die Wilde 13" (2022) sowie als Urzeitmenschen in der Komödie "Die Geschichte der Menschheit – leicht gekürzt" (2022). Markus Goller besetzte ihn in der melancholischen Komödie "Die Ironie des Lebens" (2024) als alternden und leicht abgehalfterten Comedian, der sich mit seiner todkranken Ex-Frau auf eine ereignisreiche Tournee begibt.