Harry Liedtke wurde am 12. Oktober 1882 in Königsberg (heute: Kaliningrad, Russland) geboren; er war das siebte von zwölf Kindern. Nach dem Tod des Vaters, eines Großkaufmanns, im Jahr 1984 wuchs er in einem Waisenhaus auf. Liedtke absolvierte das Gymnasium und begann eine kaufmännische Lehre, zunächst bei einem Bank- und Getreide-Kommissionsgeschäft, dann bei einem Kolonialwarengrossisten. Als er während einer Reise nach Berlin Hans Oberländer kennenlernte, der damals Königlicher Theaterintendant in Berlin war, wurde sein Interesse an der Schauspielerei geweckt. Liedtke brach seine Lehre ab und nahm Schauspielunterricht bei Oberländer. Dieser verhalf ihm im Herbst 1904 auch zu seinem ersten Engagement am Stadttheater im sächsischen Freiberg. Stationen in Görlitz, Göttingen und München folgten, doch der Durchbruch blieb ihm zunächst verwehrt. 1908 ging er für ein Jahr an das New German Theatre in New York und erhielt nach seiner Rückkehr 1909 ein Engagement von Max Reinhardt am Deutschen Theater Berlin – allerdings vorwiegend in der Zweitbesetzung. 

Zu Ruhm kam Harry Liedtke erst durch den Film. Der Produzent Oskar Messter erkannte das Leinwandpotential des blendend aussehenden Schauspielers und besetzte ihn in dem Melodram "Die Rache ist mein" (1912) als skrupellosen Frauenheld. In der weiblichen Hauptrolle gab die Theaterschauspielerin Martha Angerstein ihr Filmdebüt. Auch in den Messter-Produktionen "Zu spät" und "Schuldig" (beide 1913) waren die beiden Filmpartner.

Zu Liedtkes wichtigsten Erfolgen der frühen Jahre gehörte Joe Mays Filmreihe über die Abenteuer des Detektivs Joe Deebs: "Wie ich Detektiv wurde" (1916), "Das rätselhafte Inserat" (1916), "Die Hochzeit im Excentricclub" (1917) und "Die leere Wasserflasche" (1917). Neben der Filmarbeit stand er 1913/14 am Hof- und Nationaltheater in Mannheim auf der Bühne, gefolgt vom Berliner Residenz-Theater und nach kurzer Militärzeit ab 1916 wieder am Deutschen Theater Berlin.

Wenngleich Liedtke inzwischen durchaus populär und gefragt war, avancierte er erst durch die Zusammenarbeit mit Ernst Lubitsch endgültig zum Star. Im ersten gemeinsamen Film, der Verwechslungskomödie "Das fidele Gefängnis" (1916), spielte er einen leichtlebigen Adeligen. In den folgenden Jahren prägte Lubitsch entscheidend Liedtkes Leinwandimage als eleganter Gentleman und Charmeur. Unter Lubitschs Regie, meist an der Seite Pola Negris, drehte er einige seiner berühmtesten Filme: "Carmen" (1918), "Die Augen der Mumie Ma" (1918), "Die Austernprinzessin" (1919), "Vendetta" (1919), "Madame Dubarry" (1919), "Sumurum" (1920) und das monumentale Historienepos "Das Weib des Pharao" (1921). Die Zusammenarbeit endete, als Lubitsch 1922 in die USA ging.

Aber auch im weiteren Verlauf der 1920er Jahre blieb Liedtke einer der populärsten Stars des deutschen Films. Er verkörperte den Millionendieb Peter Voss in Georg Jacobys sechsteiliger Filmreihe (1921) und hatte die Titelrolle in F.W. Murnaus Komödie "Die Finanzen des Großherzogs" (1924). Auch sonst besetzte man ihn häufig als galanten Adelsmann, wobei er diesen Rollen stets eine lässige Liebenswürdigkeit verlieh. So schrieb der Filmkritiker Béla Balázs 1923:  "Er hat einen Ausdruck von schalkhafter Kraft, von Männlichkeit ohne Brutalität und Wichtigtuerei, ein lächelndes und schelmisches Pathos, das das Herz erfrischt." Liedtkes Mischung aus männlich-melancholischer Ausstrahlung und einer ironisch-distanzierten Überlegenheit machte ihn nicht zuletzt beim weiblichen Publikum äußert beliebt: Manche Quellen berichten von Hunderten Heiratsanträgen pro Woche. Gerne wurde er als "der deutsche Maurice Chevalier" gehandelt.

Liedtke gab den Bassanio in einer frühen Verfilmung von "Der Kaufmann von Venedig" (1923, mit Werner Krauß als Shylock), war der älteste Sohn einer Industriellenfamilie in dem viel gelobten Familienporträt "Die Wiskottens" (1926), ein tollkühner Varieté-Künstler in Richard Oswalds "Eine tolle Nacht" (1927), ein Lebemann und Frauenheld in der Komödie "Wochenendzauber" (1927) und die Titelfigur in der romantischen Komödie "Der moderne Casanova" (1928). 

Häufig wirkte Liedtke auch in historischen Ausstattungs- und Operettenfilmen mit. So etwa in "Ein Mädel aus dem Volke" (1927), "Der Bettelstudent" (1927) und als verarmter russischer Graf in "Ich küsse Ihre Hand, Madame" (1929), an der Seite von Marlene Dietrich. Zugleich markierte "Ich küsse Ihre Hand, Madame" mit einer von Richard Tauber gesungenen Liedeinlage den allmählichen Übergang zum Tonfilm – ein Übergang, der Liedtke selbst schwer fiel, da seine Stimme den Produzenten nicht geeignet erschien; zudem ließ seine Stimmlage ihn älter wirken. "Harry Liedtkes Stimme trübt das Rosenrot seines Lächelns", schrieb Siegfried Kracauer.  

Trotzdem erhielt Liedtke zunächst weiterhin Hauptrollen. Zum Beispiel an der Seite von Lilian Harvey als von der Liebe enttäuschter Millionär in Anatole Litvaks "Nie wieder Liebe!" (1931), als Baron "Der Page vom Dalmasse-Hotel" (1933) mit Dolly Haas und als Großindustrieller in Herbert Selpins "Zwischen zwei Herzen" (1934).

Ab Mitte der dreißiger Jahre sah man ihn vorwiegend in Nebenrollen; zugleich vollzog er einen Wechsel von Liebhaber- zu Vaterrollen und mächtigen Männern im Hintergrund. So war er ein reicher Strippenzieher in dem Abenteuerfilm "Stadt Anatol" (1936), ein verschuldeter Baron und Vater einer erwachsenen Tochter in "Gefährliches Spiel" (1937) und der Vater von Heinz Rühmanns großer Liebe in "Quax, der Bruchpilot" (1941). Insgesamt wurden seine Auftritte ab 1935 nicht nur kleiner, sondern auch deutlich seltener.

Liedtke war dreimal verheiratet: von 1907 bis 1916 mit Hanne Schütt, von 1920 bis 1928 mit der Schauspielerin Käthe Dorsch. Laut Dorsch hatten die beiden sich zufällig während einer Taxifahrt kennen gelernt; 1917 standen sie dann bei Lubitschs "Das fidele Gefängnis" gemeinsam vor der Kamera – der erste von insgesamt elf gemeinsamen Filmen. Nach der Scheidung 1928 heiratete Liedtke die junge Schauspielerin Christa Tordy, die er bei den Dreharbeiten zu "Amor auf Ski" (1927) kennen gelernt hatte. Die damals 24-Jährige war ein aufstrebendes Talent, doch Liedtke zuliebe gab sie ihre Karriere auf und zog sie sich vollständig ins Privatleben zurück. Das Paar lebte auf einem Anwesen in Bad Saarow-Pieskow am Ostufer des Scharmützelsees. In dem Buch "Harry Liedtke – Ein Leben für den Film" (1931) aus der Reihe "Illustrierte Filmbücher" heißt es dazu: "Sein Stolz ist, dass in diesem fast unübersehbaren Komplex jede Baumgruppe, jedes Blumenbeet, jede Terrasse und jeder Weg nach seinen eigenen Ideen entstand und geschaffen wurde. Er ist selbst dabei und legt selbst Hand an, wenn man eine kleine Schonung aufforstet, oder wenn man ein Gehege für die jungen zahmen Rehe errichtet, die er besonders liebt." 

Nach den wenigen und wenig fordernden Nebenrollen der späten dreißiger Jahre erhielt Liedtke 1943 wieder eine anspruchsvollere Charakterrolle: In "Sophienlund" (Regie: Heinz Rühmann) spielte er einen erfolgreichen Schriftsteller, der seinen erwachsenen Kindern ein Familiengeheimnis offenbart. Im Jahr darauf gab er in Paul Verhoevens Komödie "Das Konzert" einen alternden, von Frauen umschwärmten Pianisten, der aus Eitelkeit versucht, sein Image als Frauenheld aufrecht zu erhalten – woraufhin ihm seine Frau eine Lektion erteilt. 

"Das Konzert" wurde damals als eine Art Comeback Liedtkes gehandelt. Doch es sollte seine letzte Rolle bleiben: Am 28. April 1945, kurz vor Ende des Zweiten Weltkriegs, wurden Harry Liedtke und Christa Tordy in ihrer Villa von Soldaten der Roten Armee überfallen. Laut dem Nachrichtenmagazin Der Spiegel (52/1949) stellte Liedtke sich schützend vor seine Frau – und wurde erschlagen. Anschließend wurde auch Christa Tordy ermordet.

Das Grab des Paares befindet sich auf dem Waldfriedhof von Bad Saarow-Pieskow.