Dominique Horwitz wurde am 23. April 1957 als Sohn deutschstämmiger Eltern in Paris geboren. Er verbrachte seine Kindheit und Jugend zunächst in Frankreich, bis er 1971 mit seiner Familie nach Berlin zog. Dort besuchte er das französische Gymnasium und machte sein Abitur.

Das erste Mal vor der Kamera stand er 1976 für den Fernsehfilm "Eine Jugendliebe", nachdem sein Schulfreund Christian Berkel ihn für die Rolle empfohlen hatte. Darauf folgten im Jahr 1978 eine Rolle in der Tatort-Folge "Himmelfahrt" sowie sein Leinwanddebüt in Peter Lilienthals "David". In dieser Zeit begann Horwitz auch seine Theaterkarriere im "CaDeWe" (Cabaret des Westens) in Berlin. Zahlreiche Engagements führten ihn im Anschluss an Theater- und Schauspielhäuser in ganz Deutschland. Von 1979 bis 1983 war er Mitglied im Ensemble des Zimmertheaters Tübingen. Danach bekam er Rollen am Bayerischen Staatsschauspiel München sowie am Thalia Theater in Hamburg. Er verkörperte unter anderem den Teufel in "The Black Rider" unter der Regie von Robert Wilson und Danton in Georg Büchners "Dantons Tod".

Neben zahlreichen Bühnenrollen stand er auch weiterhin für Film und Fernsehen vor der Kamera. Nach Rollen in Filmen wie "Stammheim", "Martha Jellneck" oder "Fifty-Fifty" wurde Horwitz in Joseph Vilsmaiers erfolgreichem Kriegsfilm "Stalingrad" (1992) als Obergefreiter Fritz Reiser einem großen Kinopublikum bekannt. Im vierteiligen Fernsehfilm "Der große Bellheim" (1992) von Dieter Wedel spielte er eine markante Nebenrolle als Verkäufer, der durch zahlreiche Betrügereien die Kaufhauskette, in der er selbst arbeitet, bestiehlt. 

Weitere Rollen in Fernseh- und Kinofilmen folgten: Im Krimi "Trickser" (1997) von Oliver Hirschbiegel spielte Horwitz beispielsweise einen Bankräuber, dessen Komplize nach der Tat misstrauisch wird, woraus sich ein Kampf um das geraubte Geld entwickelt. Für diese Rolle erhielt Horwitz 1998 den Fernsehpreis "Goldener Löwe" als Bester Schauspieler. Weitere Erfolge erzielte Horwitz mit seiner schauspielerischen Leistung in Andreas Dresens Ensemblefilm "Nachtgestalten" (1999). Darin spielt er den obdachlosen Victor, der mit seiner Freundin durch Berlin streift und durch einen glücklichen Zufall für eine Nacht dem Leben auf der Straße entkommen kann. Der Film erhielt beim Deutschen Filmpreis die Auszeichnung als Bester Spielfilm, Dominique Horwitz wurde als Bester Darsteller in einer Nebenrolle nominiert.

Nur kurze Zeit später war er in dem Fernsehfilm "Enthüllung einer Ehe" (2000) von Michael Verhoeven als Familienvater zu sehen, der seine Identität als Mann in Frage stellt und nach anfänglichen Schwierigkeiten versucht, zu seiner Transsexualität zu stehen. "Enthüllung einer Ehe" wurde von den Kritikern für die behutsame Pionierarbeit zum Thema Transsexualität gelobt. Horwitz wurde für den Film im Jahr 2000 für die beste männliche Schauspielerleistung mit dem Internationalen Fernsehpreis FIPA ausgezeichnet. Weitere prägnante Filmrollen folgten, so in Michael Kliers Drama "Heidi M." an der Seite von Katrin Sass. Im mehrfach ausgezeichneten Film "Die Blindgänger" (2004) spielt er einen Internatsbetreuer; als dänischer Kommissar Poulsen in "Die blaue Grenze" (2005) versucht er in Flensburg einen Mord aufzuklären. In der britisch-deutschen Koproduktion "Shooting Dogs", der die ersten Tage des Völkermords in Ruanda beschreibt, verkörpert er einen Blauhelm-Kommandanten, der zur Tatenlosigkeit verdammt ist. Volker Schlöndorff besetzte Horwitz in seinem historischen Drama "Strajk – Die Heldin von Danzig" (2006) als Trompetenspieler in einer Werftkapelle, in den sich die Titelfigur verliebt. Sein Talent zur Darstellung grotesker Figuren setzte er als böser Sportlehrer Daume in "Sams in Gefahr" (2003, Regie: Ben Verbong) wie auch als Bürgermeister in Peter Kahanes "Die rote Zora" ein, der im Januar 2008 in die Kinos kam.

In den vergangenen Jahren war Horwitz hauptsächlich in Fernsehfilmen zu sehen, etwa in Bernd Böhlichs "Krauses Fest" (2007) und "Krauses Braut" (2011), in der romantischen Komödie "Schlaflos in Istanbul" (2013) sowie den Tatort-Folgen "Die fette Hoppe" (2013), "Der Irre Iwan" (2015) und "Hinter dem Spiegel" (2015). Im Kino spielte er beispielsweise im Kinderfilm "Löwenzahn – Das Kinoabenteuer" (2011) und im historischen Abenteuer "Die schwarzen Brüder" (2013).

Trotz seiner Erfolge in Film-und Fernsehproduktionen blieb Dominique Horwitz auch der Bühne treu. Als Sänger machte er sich einen Namen mit seiner Brecht-Weill-Hommage "The Best of Dreigroschenoper" (Uraufführung 1993) sowie seiner überzeugenden Interpretation von Jaques Brel, mit dessen Chansons er seit 1997 mehrfach auf Tour ging. Im Jahr 2012 gab er zudem im Theater Erfurt sein Opernregie-Debüt mit dem "Freischütz" von Carl Maria von Weber.

Auch als Autor trat Dominique Horwitz bereits in Erscheinung: Im Jahr 2015 erschien sein erster Kriminalroman "Tod in Weimar".