Michael Mendl wurde als Michael Sandrock am 20. April 1944 in Lünen geboren, als unehelicher Sohn eines katholischen Priesters und einer Studentin. Die ersten fünf Jahre seiner Kindheit verbrachte er mit seiner alleinerziehenden Mutter; 1949 heiratete sie, wodurch Mendl den Nachnamen seines Stiefvaters erhielt. Mitte der 1950er Jahre zog die Familie nach Ludwigshafen am Rhein; Mendl besuchte ein humanistisches Gymnasium in Mannheim, wo er 1965 Abitur machte. Noch im gleichen Jahr ging er nach Wien und nahm ein Studium der Theaterwissenschaften und Kunstgeschichte auf – nach eigener Aussage allerdings nur als Übergang, denn sein eigentliches Ziel war ein Schauspielstudium am Max Reinhardt Seminar.

Aber schon 1966 ging er zurück nach Deutschland und begann ein Schauspielstudium an der Folkwang-Hochschule in Essen. 1969 legte er dort die Bühnenreifeprüfung ab. In den folgenden Jahren hatte Mendl Engagements unter anderem am Staatstheater Stuttgart, an den Münchner Kammerspielen und am Hamburger Schauspielhaus. Zwischen 1975 und 1978 wirkte Mendl auch sehr vereinzelt in Fernsehproduktionen mit, etwa in einigen Einspielfilmen der Reality-Crime-Sendung "Vorsicht, Falle!".

Von 1988 bis 1993 war er festes Ensemble-Mitglied am Bayerischen Staatsschauspiel. Zu dieser Zeit spielte er auch wieder in Fernsehproduktionen mit. So hatte er 1989 eine starke Rolle als psychopathischer Triebtäter in der "Tatort"-Folge "Die Neue", dem ersten Fall von Ulrike Folkerts' Kommissarin. Aber erst ab Anfang der neunziger Jahre stand Mendl häufiger vor der Kamera – der Beginn einer späten, aber umso erfolgreicheren Laufbahn. Seine erste Kinorolle spielte er mit 47 Jahren in Sherry Hormanns preisgekröntem Debütfilm "Leise Schatten" (1991), gefolgt von einem kurzen, aber prägnanten Auftritt als Schauspielschul-Professor in Sönke Wortmanns Kassenhit "Kleine Haie" (1992) und einer kleinen Nebenrolle in Rainer Kaufmanns Rechtsradikalismus-Drama "Dann eben mit Gewalt" (1993).

1993 schied Mendl aus dem Ensemble des Bayerischen Staatsschauspiels aus; es folgte ein kurzes Engagement am Münchner Residenztheater. Außerdem trat er 1993, ‘94 und ‘95 bei den Salzburger Festspielen auf. Danach konzentrierte er sich vollständig auf Fernsehen und Kino. Zunächst spielte er vor allem größere und kleinere Nebenrollen. So etwa als Vater der Hauptfigur in dem mystischen Historiendrama "Schlafes Bruder" (1995), als Bauer in der TV-Neuverfilmung von "Es geschah am hellichten Tag" (1997), sowie in diversen Serien-Gastrollen.

Der endgültige Durchbruch als Filmschauspieler gelang Michael Mendl in Roland Suso Richters Thriller "14 Tage lebenslänglich" (1997). Darin spielte er einen Schwerverbrecher, der mit einem zu Unrecht inhaftierten Staatsanwalt (Kai Wiesinger) aus dem Gefängnis ausbricht. Für diese Leistung erhielt Mendl hervorragende Kritiken, gewann den Bayerischen Filmpreis als Bester Nebendarsteller und wurde für den Deutschen Filmpreis nominiert. Es folgten Hauptrollen als untreuer Ehemann in Martin Enlens "Andrea und Marie" (1998), als Vergewaltiger in Dominik Grafs Wirtschaftsdrama "Bittere Unschuld" (1999) und in der Titelrolle des Gert Bastian in "Kelly Bastian" (2001, Regie: Andreas Kleinert).

Tragende Rollen hatte Mendl als sowjetischer Marschall Sergej F. Achromejew in "Deutschlandspiel" von Hans-Christoph Blumenberg (2000, TV), als Gulag-Häftling in der Kinoadaption von "So weit die Füße tragen" (2001) und als Theologe Alois Hudal in Costa-Gavras' Hochhuth-Verfilmung "Der Stellvertreter" (2002). Auch sonst wurde Mendl im Lauf seiner Karriere häufig für die Verkörperung von Autoritätspersonen und historischen Persönlichkeiten besetzt: In dem TV-Zweiteiler "Im Schatten der Macht" (2003) brillierte er als Willy Brandt, in Oliver Hirschbiegels "Der Untergang" (2004) gab er den deutschen General Helmuth Weidling, in Til Schweigers "Barfuss" (2005) einen strengen Stiefvater und in "Karol Wojtyla – Geheimnisse eines Papstes" (TV, 2006) Papst Johannes Paul II.

Zugleich wirkte Mendl mit zunehmenden Jahren häufiger auch in leichteren Fernsehspielen mit. An der Seite von Christiane Hörbiger sah man ihn in der Liebesgeschichte "Mathilde liebt" (2005), in der Krimikomödie "Hengstparade" (2005) und in der Romantikkomödie "Niete zieht Hauptgewinn" (2007). Viel Kritikerlob gab es für die hoch gelobte Dürrenmatt-Adaption "Der Besuch der alten Dame" (2008, TV) und für das Senioren-Roadmovie "Zurück ins Leben" (2013), beide ebenfalls mit Hörbiger, und beide inszeniert von Nikolaus Leytner.

2013 spielte Mendl an der Seite von Christine Neubauer eine Nebenrolle in der zweiteiligen Familiensaga "Die Holzbaronin" (Regie: Marcus Rosenmüller) und hatte neben Mario Adorf und Dagmar Manzel einen tragenden Part in der Charakterstudie "Krokodil" (Regie: Urs Egger). In den folgenden Jahren wirkte er vor allem in TV-Serien mit (ein Bereich, in dem er auch schon in den Jahrzehnten zuvor sehr aktiv war). Die Bandbreite reichte dabei von "Ein Fall für zwei" und "SOKO Leipzig" bis zu "In aller Freundschaft", "Der Bergdoktor" und der Netflix-Serie "Dark" (2017), um nur ein paar wenige Beispiele zu nennen. Insgesamt umfasst seine TV-Filmografie rund 150 Titel.

Nach langjähriger Bühnenabstinenz trat Mendl im September 2013 in dem Thomas-Bernhard-Stück "Vor dem Ruhestand" am Wiener Theater in der Josefstadt auf. Auch in den nächsten Jahren hatte er immer wieder Gastspiele, unter anderem an der Opfer Frankfurt (2014) und Hamburger St. Pauli Theater (2017). Auf der Kinoleinwand hingegen machte Mendl sich nach "Barfuss" (2005) sehr rar. 2011 hatte er Nebenrollen in immerhin gleich drei Filmen: "Hexe Lilli - Die Reise nach Mandolan", "Wunderkinder" und "Männerherzen... und die ganz ganz große Liebe". In der deutsch-amerikanischen Koproduktion "Pater Rupert Mayer" (2014) gab er einen jüdischen Häftling während der Nazizeit, in der Komödie "Halbe Brüder" (2015) war er der reiche Vater einer der Hauptfiguren, in "Fritz Lang" (2016) der Vater des berühmten Regisseurs.

In der Low-Budget-Produktion "Warum Siegfried Teitelbaum sterben musste" (2018) übernahm Mendl die Titelrolle. Sein Hauptbetätigungsfeld blieb und bleibt jedoch das Fernsehen. So wirkte er 2019 in Florian Baxmeyers Zeugenschutz-Thriller "Der Auftrag" mit, als Vater einer jungen Polizistin.

Michael Mendl lebt in Berlin.