Uwe Kockisch wurde am 31. Januar 1944 in Cottbus geboren; ab 1949 gehörte die Stadt zum Staatsgebiet der DDR. Nach dem Schulabschluss arbeitete er als Tagebaumaschinist. Als 17-Jähriger versuchte er 1961 zusammen mit Freunden über die Ostsee aus der DDR zu flüchten, doch die Gruppe wurde bereits vorher verhaftet, und Kockisch musste eine einjährige Haftstrafe verbüßen. 2015 beschrieb er in einem Interview diese Erlebnisse als prägende Erfahrung: "Ganz sicher war diese Zeit auch Anlass für meinen Beruf als Schauspieler. (…) Bis heute kann ich auf diesen Fundus aus Erlebnissen, Charakteren und Dialogen zurückgreifen."

Nach der Entlassung aus dem Gefängnis hielt Kockisch sich mit verschiedenen Jobs am Cottbuser Stadttheater über Wasser, unter anderem als Bühnenarbeiter und Statist. Diese unmittelbare Nähe zum Theater bestärkte ihn in dem Wunsch, Schauspieler zu werden. Schließlich wurde er im zweiten Anlauf an der Staatlichen Schauspielschule "Ernst Busch" in Ost-Berlin angenommen (heute: Hochschule für Schauspielkunst "Ernst Busch"). 

Nach seinem Abschluss wirkte er ab 1967 zunächst in Inszenierungen am Cottbusser Stadttheater mit. 1971 wurde er ins Ensemble des Maxim-Gorki-Theaters in Ost-Berlin engagiert, dem er auch nach dem Ende der DDR und der deutschen Wiedervereinigung bis 1992 angehörte. Über die Jahre wirkte er dort in zahlreichen Inszenierungen mit, die Bandbreite reichte von Klassikern wie Heinrich von Kleists "Amphitryon" und Tschechows "Drei Schwestern" bis zu modernen Stücken wie Botho Strauß' "Schlusschor" und Peter Handkes "Die Stunde, da wir nichts voneinander wussten".

Sein Kinodebüt sollte Kockisch 1970 mit einer Nebenrolle in der DEFA-Produktion "Leichensache Zernik" geben, doch die Dreharbeiten mussten wegen einer schweren Erkrankung des Regisseurs Gerhard Klein nach zehn Tagen abgebrochen werden. Nach Auftritten in zwei TV-Produktionen gab Kockisch schließlich sein Kinodebüt als Bruder der Hauptfigur in dem Jugend- und Musikfilm "Für die Liebe noch zu mager?" (DDR 1973). 

Danach stand Kockisch neben der Bühnenarbeit regelmäßig vor der Kamera, vor allem für TV-Produktionen. Zu seinen bekanntesten Kinofilmen der frühen Jahre gehören die Hauptrolle in dem Arbeiterfilm "Lachtauben weinen nicht" (DDR 1979) und eine Nebenrolle in den DEFA-Klassiker "Bürgschaft für ein Jahr" (DDR 1981). 

Der Durchbruch als Filmschauspieler gelang ihm 1982 in der Rolle eines ehemaligen KZ-Häftlings in "Dein unbekannter Bruder", einem Drama über Loyalität und Verrat im antifaschistischen Widerstand der NS-Zeit, das allerdings bei den DDR-Machthabern wegen der moralischen Ambivalenzen in Ungnade fiel. Weitere bekannte Kinofilme, in denen Kockisch mitwirkte, waren die Beziehungsgeschichte "Rabenvater" (DDR 1986) und das Drama "Treffen in Travers" (DDR 1989), in dem er den sächsischen Dichter Ferdinand Huber verkörperte.

Nach dem Ende der DDR konnte Kockisch seine Karriere nahtlos fortsetzen, etwa mit einer Hauptrolle in dem Abenteuerfilm "Die Spur des Bernsteinzimmers" (1992), der ersten gesamtdeutschen Produktion der DEFA. Ein großer Erfolg war die Krimiserie "Zappek" (1995-96), in der er die Titelrolle eines ostdeutschen Hauptkommissars in Berlin spielte. Im Anschluss hatte er in der tragikomischen Krimiserie "Die Wache" (1997-99) eine Hauptrolle als Kölner Kriminalhauptmeister.

Parallel dazu übernahm Kockisch vereinzelte Gastrollen in Serien und Fernsehspielen. Gelegentlich sah man ihn auch in Kino-Nebenrollen, darunter Michael Gwisdeks Tragikomödie "Das Mambospiel" (1998), Edward Bergers urbane Beziehungsgeschichte "Frau2 sucht Happyend" (2000), Bernd Michael Lades Gaunerfilm "Null Uhr 12" (2001) und die Ost-West-Komödie "Kleinruppin forever" (2004).

Uwe Kockischs populärste Rolle war gleichwohl der venezianische Commissario Guido Brunetti in der ARD-Krimireihe "Donna Leon". Diese Figur verkörperte er zwischen 2003 und 2019 in 22 Episoden. Daneben spielte er in zahlreichen weiteren TV-Produktionen mit, zum Beispiel als Lokaljournalist in dem preisgekrönten Drama "Die Nachrichten" (2005) oder als Pfarrer in dem Nachkriegsdrama "Ein Dorf schweigt" (2009). Für seine Hauptrolle als Chefermittler in Dominik Grafs Krimi "Eine Stadt wird erpresst" (2006) erhielt er eine Nominierung für den Bayerischen Fernsehpreis 2007 und wurde 2008 mit dem Grimme-Preis ausgezeichnet (zusammen mit Graf, dem Autor Rolf Basedow und Kameramann Alexander Fischerkoesen). 

Eine weitere erfolgreiche Serienrolle spielte Kockisch zwischen 2010 und 2018 in der preisgekrönten DDR-Familiensaga "Weissensee": Für die Verkörperung eines Stasi-Offizier und Familienvaters, der moralisch zwischen die Fronten gerät, erhielt er 2011 den Deutschen Fernsehpreis und 2014 den Deutschen Schauspielpreis (als Teil des Ensembles).

Weitere bekannte Rollen Kockischs, dessen Filmografie über 100 Titel umfasst, waren ein bedrohter Professor in dem Thriller "Morgen musst Du sterben" (2010) und ein Geheimlogen-Großmeister in dem Fantasy-Kinofilm "Rubinrot" (2013). 

Nach dem Ende der "Donna Leon"-Reihe im Jahr 2019 übernahm Kockisch nur noch wenige Rollen, etwa als Boxclub-Betreiber in dem Drama "Martha und Tommy" (2020), als alter Freund von Christian Kohlunds Hauptfigur in "Der Zürich-Krimi: Borchert und der verlorene Sohn" (2021) und als DDR-Polizist in dem Mauerbau-Drama "3 ½ Stunden" (2021).

Beim Hessischen Filmpreis 2020 wurde Kockisch mit dem Ehrenpreis des hessischen Ministerpräsidenten gewürdigt. Seine letzte Rolle war 2023 ein zwielichtiger Filmproduzent in dem Krimi "Allmen und das Geheimnis des Koi".

Von 1995 bis 2005 war Uwe Kockisch mit der Schauspielerin Franziska Petri liiert. Ab 2009 lebte er mit seiner zweiten Frau in Madrid. Dort starb er am 22. Dezember 2025 an den Folgen einer Krebserkrankung.