Peter Maria Simonischek wurde am 6. August 1946 in Graz, Österreich, geboren und wuchs als Kind im oststeirischen Markt Hartmannsdorf auf. Erste Schauspielerfahrungen sammelte er im Schülertheater seines Internats-Gymnasiums in Sankt Paul im Lavanttal. Nach dem Abitur nahm Simonischek ein Architekturstudium in Graz auf, entgegen dem Wunsch seines Vaters, eines Zahnarztes, der ihn als Mediziner sehen wollte. Seinem Vater zuliebe begann Simonischek neben seinem Studium eine Ausbildung zum Zahntechniker, die er aber vorzeitig abbrach.

Stattdessen wurde seine Faszination für die Schauspielerei immer stärker, so dass er von 1968 bis 1970 heimlich ein Studium an der Grazer Akademie für Musik und darstellende Kunst absolvierte. Es folgten Auftritte an diversen Schweizer Bühnen, unter anderem in St. Gallen und Bern, sowie Engagements am Staatstheater Darmstadt (1974-1976) und am Schauspielhaus Düsseldorf (1976-1978). 1979 wurde Simonischek ins Ensemble der Berliner Schaubühne berufen, wo er bis 2002 in zahlreichen Inszenierungen mitwirkte. Von 1982 an spielte er Hauptrollen bei den Salzburger Festspielen.

Parallel zu seiner Bühnenarbeit begann Peter Simonischek ab 1980 auch für Fernsehen und Kino zu arbeiten. Größere Aufmerksamkeit erhielt er hier durch seine Hauptrolle in dem TV-Vierteiler "Lenz oder die Freiheit" (1986), nach dem Roman von Stefan Heym, über das bewegte Leben eines deutschen Revolutionärs, der nach der Badischen Revolution von 1848/49 in die USA flüchten muss und dort auf Seiten der Nordstaaten im Bürgerkrieg kämpft. In Margarethe von Trottas Drama "Fürchten und Lieben" (1988), einer freien Adaption von Tschechows "Drei Schwestern", spielte er einen verheirateten Universitätsprofessor, der zwei Schwestern den Kopf verdreht. Unter der Regie von Georg Tressler verkörperte Simonischek in der Sagenverfilmung "Sukkubus" (1988) einen Hirten, der mit zwei Gefährten in der Abgeschiedenheit der Schweizer Berge durch seine Lüsternheit mit einer Inkarnation des Teufels konfrontiert wird. In den Schweizer Alpen spielte auch "Der Berg" (CH 1990), ein 1922 angesiedeltes, auf einem realen Fall basierendes Drama über die tödliche Rivalität zwischen zwei Wetterwarten. Die preisgekrönte Peter-Härtling-Verfilmung "Krücke" (1993) zeigte Simonischek als Besitzer eines Jazz-Clubs, der sich mit zwei Jungen und einer jüdischen Kellnerin in den Wirren des endenden Zweiten Weltkriegs zurechtfinden muss.

Ab Mitte der 1990er Jahre wirkte Peter Simonischek neben seiner Theaterarbeit vor allem in Fernsehproduktionen mit. Für seine Verkörperung eines an Alzheimer erkrankenden Bühnenbildners in "Reise in die Dunkelheit" (1997, TV) wurde er für den Grimme-Preis nominiert. In der Krimiserie "HeliCops – Einsatz über Berlin" hatte er von 1998 bis 2001 eine wiederkehrende Rolle als Mitglied des titelgebenden Helikopter-Teams. Während dieser Zeit wurde Simonischek zur Spielzeit 1999/2000 ins Ensemble des Wiener Burgtheaters berufen, dem er bis zu seinem Tod angehörte, und das ihm 2019 die Ehrenmitgliedschaft verlieh.

Kinohauptrollen spielte er in "Gebürtig" (AT/DE/PL 2002), als Jude, der sich überreden lässt, gegen einen ehemaligen KZ-Aufseher auszusagen, und in Hans Steinbichlers Familiendrama "Hierankl" (2003), als Studienfreund der von Josef Bierbichler gespielten Hauptfigur. Für "Hierankl" wurde er gemeinsam mit dem Regisseur und dem Rest des Hauptensembles mit dem Grimme-Preis ausgezeichnet. In dem Kinderfilm "Mozart in China" (AT/DE/VR 2008) hatte er eine Nebenrolle als Vater des zehnjährigen Protagonisten – der von seinem tatsächlichen Sohn Kaspar gespielt wurde.

Zu Simonischeks wichtigen Fernsehrollen gehören zwei Zusammenarbeiten mit der Regisseurin Vivian Naefe: In der Romantikkomödie "Einmal so wie ich will" (2004, TV) spielte er an der Seite von Senta Berger und Götz George einen Ehemann, der während eines Afrika-Urlaubs in einen turbulenten Streit mit seiner Frau gerät; Naefes Komödie "Mit einem Schlag" (2008, TV) zeigte ihn als treulosen Ehemann, der nach einem Schlaganfall an akutem Gedächtnisschwund leidet – oder vielleicht auch nicht. Diese Rolle brachte Simonischek eine Nominierung für den Bayerischen Fernsehpreis sowie eine Nominierung für den Österreichischen Film- und Fernsehpreis 'Romy' ein. Einen weiteren Grimme-Preis erhielt er (gemeinsam mit seinen Co-Stars) für Matti Geschonnecks "Liebesjahre" (2011). Darin gab er einen geschiedenen Mann, der in Streit mit seiner Ex-Frau (Iris Berben) über ihre gescheiterte Beziehung und ihre neuen Partner (Nina Kunzendorf und Axel Milberg) gerät. Neben weiteren Rollen in Fernsehspielen hatte Simonischek 2012/2013 in der Krimiserie "Bella Block" eine wiederkehrende Rolle als neuer Freund der titelgebenden Ermittlerin.

In den Jahren danach wirkte Peter Simonischek auch wieder verstärkt in Kinofilmen mit. In dem Historienfilm "Ludwig II." (2012) von Peter Sehr und Marie Noelle sah man ihn als bayerischen Politiker Ludwig von der Pfordten; in Götz Spielmanns Familiendrama "Oktober November" (AT 2013) verkörperte er einen sterbenden Vater, der von seinen ungleichen Töchtern besucht wird und sie mit einem lange verdrängten Geheimnis konfrontiert. Für die erfolgreiche Fantasy-Trilogie "Rubinrot" (2013), "Saphirblau" (2014) und "Smaragdgrün" (2016) schlüpfte er in die Rolle des intriganten Logen-Großmeisters Leopold von St. Germain. Die historische Filmbiografie "Lou Andreas-Salomé" (2016) zeigte ihn als strengen Vater der Titelfigur.

Enorme Aufmerksamkeit und jede Menge Kritikerlob erhielt Peter Simonischek für seine Hauptrolle in Maren Ades "Toni Erdmann" (2016). Die Geschichte eines kauzigen Vaters, der seine als Unternehmensberaterin arbeitende Tochter in Bukarest besucht und in skurriler Verkleidung ihr Karriereleben aus dem Gleichgewicht bringt, wurde im Wettbewerb der Filmfestspiele von Cannes uraufgeführt. Dort avancierte er zum absoluten Publikums- und Kritikerliebling – nicht zuletzt wegen Simonischeks schauspielerischer Leistung. "Toni Erdmann" wurde in Cannes mit dem FIPRESCI-Preis als Bester Film im Wettbewerb ausgezeichnet. Im Juli 2016 startete er in den deutschen Kinos. Es folgten zahlreiche weitere Auszeichnungen für Simonischeks Leistung in "Toni Erdmann", darunter der Ernst-Lubitsch-Preis, der Preis der deutschen Filmkritik, der Europäische Filmpreis sowie der Deutsche Filmpreis 2017.

2016 wurde Simonischek, der für seine umfangreichen Bühnenleistungen bereits eine Reihe von Auszeichnungen erhielt, in Österreich mit dem renommierten Ehrentitel 'Kammerschauspieler' ausgezeichnet; 2017 erhielt er bei der Verleihung des Österreichischen Filmpreis den Platin-Romy für sein Lebenswerk.

Dani Levy besetzte ihn in der Komödie "Die Welt der Wunderlichs" (2016) als Vater einer dysfunktionalen Familie, in dem TV-Zweiteiler "Das Sacher. In bester Gesellschaft" (AT/DE 2016) war er ein intrigierender Familienpatriarch. Der preisgekrönte Gangsterfilm "Nur Gott kann mich richten" (2017) zeigte ihn als Vater von Moritz Bleibtreus Hauptfigur. In dem vielfach ausgezeichneten "Der Dolmetscher" (SK/CZ/AT 2018) hatte Simonischek eine Hauptrolle als Sohn eines SS-Kriegsverbrechers, in Thomas Vinterbergs Militärdrama "Kursk" (BE/LU/FR 2018) war er ein russischer U-Boot-Admiral.

Eine friedvollere Rolle übernahm er in Dror Zahavis "Crescendo #makemusicnotwar" (DE/IT/AT 2019) als Dirigent, der einen palästinischen und einen israelischen Jugendchor in Tel Aviv zu einem gemeinsamen Auftritt führen soll. Positive Kritiken erhielt auch das im Mai 2021 im ZDF ausgestrahlte TV-Drama "An seiner Seite", in dem Senta Berger die Ehefrau eines Stardirigenten (Simonischek) spielt, die ihr eigenes Leben nicht länger der Karriere ihres Mannes unterordnen will.

Danach stand er im Frühjahr 2021 für eine Nebenrolle in der Verfilmung von Sarah Kuttners Bestseller-Roman "Kurt" unter der Regie von Til Schweiger vor der Kamera. In Lars Kraumes kontrovers diskutiertem "Der vermessene Mensch" über den Völkermord der Deutschen an den afrikanischen Völkern Ovaherero und Nama gab Simonischek einen zynischen Ethnologen. Der Film feierte seine Uraufführung auf der Berlinale 2023 und startete im März in den deutschen Kinos.

Peter Simonischek war in erster Ehe mit der Schauspielerin Charlotte Schwab verheiratet. Seine Söhne Max und Kaspar sind ebenfalls Schauspieler; sein jüngerer Bruder ist der Schauspieler und Regisseur Reinhard Simonischek.

Seine letzte Rolle in einem Kinofilm übernahm Simonischek ein weiteres Mal in einem Film von Til Schweiger: Den Kinostart von "Das Beste kommt noch!" im Dezember 2023 erlebte er allerdings nicht mehr. Peter Simonischek starb am 29. Mai 2023 nach kurzer, schwerer Krankheit in Wien.