Isabel Kleefeld studierte in Berlin 1985 bis 1987 Publizistik, Theaterwissenschaft und Politik, 1987 bis 1992 Gesellschafts- und Wirtschaftskommunikation mit dem Abschluss Diplom-Kommunikations- und Werbewirtin. 1989 bis 1993 Produktionsassistenzen und Script/Continuity, 1992 bis 2000 zahlreiche Regieassistenzen, unter anderen für Detlev Buck und Sönke Wortmann. Seit 2001 ist Kleefeld freie Autorin und Regisseurin. Für die Regie beim TV-Film "Das Gespenst von Canterville" erhielt sie den Bayerischen Fernsehpreis 2005, für Drehbuch und Regie bei "Arnies Welt" wurde sie 2007 mit dem Grimme Preis ausgezeichnet.

Mit der Mini-Serie "Hilfe! Hochzeit! - Die schlimmste Woche meines Lebens" (2007) und den Dramen "Schlaflos" (2009) und "Mama kommt" (2009), beide mit Senta Berger in der Hauptrolle, realisiert Kleefeld weitere erfolgreiche Fernsehproduktionen.

Im Jahr 2012 legt sie dann ihren ersten Kinofilm vor: Das Gesellschaftsdrama "Ruhm", nach dem gleichnamigen Roman von Daniel Kehlmann, wartet mit einem Ensemble auf, zu dem neben Senta Berger unter anderem auch Heino Ferch und Justus von Dohnányi gehören.