Horst Bernhard Wilhelm Frank wurde am 28. Mai 1929 in Lübeck geboren, wuchs in Hamburg auf und machte eine Ausbildung zum Handelskaufmann. Nach Ende des Zweiten Weltkriegs hielt er sich zunächst mit Gelegenheitsjobs über Wasser, auch um seine Schauspielausbildung an der Musikschule Hamburg zu finanzieren. Obwohl Frank die Abschlussprüfung nicht bestand, gelang es ihm, ein Engagement am Stadttheater Lübeck zu bekommen. Ab 1951 folgten Bühnenauftritte in mehreren deutschen Städten, unter anderem in Bonn und Baden-Baden, wo er auch fürs Fernsehen arbeitete.

Zum ersten Mal stand Frank 1955 für das Fernsehspiel "Die Geschichte vom Soldaten" vor der Kamera, bevor er 1956/1957 in seinem ersten Kinofilm spielte: im Kriegsdrama "Der Stern von Afrika", mit dem auch Joachim Hansen und Hansjörg Felmy ihre Leinwanddebüts gaben, spielte er die Rolle eines zynischen Feiglings. Es folgten weitere Kriegsfilme, etwa "Haie und kleine Fische" (1957) oder "Hunde, wollt Ihr ewig leben?" (1958). Von 1958 an arbeitete er dann fast ausschließlich fürs Kino, ab 1959 auch im Ausland, hauptsächlich in Italien und Frankreich. So spielte er etwa in "Tu ne tueras point" (1961) von Claude Atant-Lara, einem Film über einen Kriegsdienstverweigerer, oder 1963 an der Seite von Lino Ventura in "Les Tontons flingueurs" ("Mein Onkel der Gangster").

1961 ließ sich Horst Frank in Tansania nieder, wo er auf seiner eigenen Plantage Kaffee anbaute, bis er das Land wegen politischer Unruhen 1963 verließ.

Im Laufe seiner Karriere wirkte Frank in etlichen Spielfilmen aller Genres mit, darunter viele Produktionen, die schnell und mit geringem Budget gedreht wurden. Das Repertoire reichte dabei von Action- und Abenteuerfilmen über Sex-Klamotten und Italo-Western, wie zum Beispiel  "Preparati la bara!" ("Django und die Bande der Gehenkten", 1968) an der Seite von Terence Hill, Giallo-Thrillern und Gangsterfilmen bis zu Horrorfilmen. Nachdem er am Beginn seiner Karriere oft sensible, auch neurotische Charaktere verkörpert hatte, wurde er bald auf die Rolle des Bösewichts festgelegt.

Schon in einem seiner früheren Filme "Der Greifer" (1958), spielt er einen Frauenmörder, später in der Jerry Cotton-Verfilmung "Um Null Uhr schnappt die Falle zu" (1961) oder in "Die Rache des Dr. Fu Man Chu" (1967, mit Christopher Lee) einen Gangsterboss, und mit dem anderen für Schurkenrollen prädestinierten deutschen Schauspieler der 60er Jahre, Klaus Kinski, drehte er unter anderem 1969 unter der Regie von Jess Franco "Marquis de Sade: Justine". Die Rolle des Bösewichts spielte er zwar auch in der immens erfolgreichen Kinderserie "Timm Thaler" (1979), in der er den Teufel persönlich darstellte, zu dieser Zeit gelang es ihm jedoch auch immer wieder, sich von seinem Image zu entfernen. So wurde er etwa in Ulrich Schamonis "Das Traumhaus" (1980) als väterliche Figur besetzt.

Trotzdem blieb er im Wesentlichen auch noch in den 80er und 90er Jahren, als er nun hauptsächlich in Fernsehproduktionen mitwirkte, auf Schurkenrollen festgelegt und spielte am häufigsten in Krimiserien. Unter der Regie von Jürgen Roland war er in mehreren Tatort-Folgen zu sehen und hatte Gastauftritte in Episoden von "Großstadtrevier". Daneben war er auch in den ZDF-Serien "Derrick", "Der Kommissar" und "Der Alte" zu sehen, ebenso in der RTL-Krimiserie "Doppelter Einsatz".

Ab 1973 war Frank auch wieder auf der Bühne als Schauspieler tätig, hauptsächlich in Tourneeproduktionen, die auch wegen seines hohen Bekanntheitsgrads oft zu Publikumserfolgen wurden, so zum Beispiel mit seiner eigenen Inszenierung der Komödie "Fröhliche Geister" (1980) von Noël Coward oder Peter Ustinovs "Das Leben in meiner Hand" (1981). 1992 spielte er in Peter Zadeks Inszenierung von "Der Blaue Engel" in Berlin und Hamburg.

Aufgrund seiner markanten, rauchigen Stimme war Frank auch in Hörspielen sehr gefragt, so bereits 1953 unter der Regie von Eduard Hermann in "Sie klopfen immer noch"; ab 1979 sprach er den Hauptkommissar Reynolds in der Hörspielserie "Die Drei Fragezeichen", im selben Jahr synchronisierte Frank auch den US-amerikanischen Schauspieler Jack Palance in der deutschen Fassung des Films "The Last Ride of the Dalton Gang" ("Der letzte Coup der Dalton Gang"). Außerdem nahm Frank 1983 eine Schallplatte für Kinder und 1989 ein Album mit Chansons auf. 1981 veröffentlichte er seine Autobiographie mit dem Titel "Leben heißt Leben", 1989 erschien sein Lyrikband "Wenn ich mich im Spiegel beschau".

Nach drei vorherigen Ehen war Frank ab 1979 mit der Schauspielerin Brigitte Kollecker verheiratet, mit der er zwei Kinder hatte. Am 25. Mai 1999, drei Tage vor seinem 70. Geburtstag, starb Horst Frank in Heidelberg an Herzversagen.