Klaus Maria Brandauer wurde am 22. Juni 1943 als Klaus Georg Steng in Bad Aussee (Steiermark) geboren. Als Sohn eines deutschen Vaters und einer österreichischen Mutter wuchs er in Österreich, der Schweiz, Frankreich und Deutschland auf.

Nach seinem Abitur im Jahr 1962 nahm Brandauer ein Studium an der Hochschule für Musik und Darstellende Künste in Stuttgart auf, das er jedoch nach 2 Semestern abbrach. 1963 heiratete er die Regisseurin Karin Brandauer (†1992) und nahm ihren Namen an. Im selben Jahr feierte Brandauer sein Theater-Debüt in einer Hauptrolle am Landestheater in Tübingen als Claudio in William Shakespeares "Maß für Maß". In der Zeit von 1963 bis 1972 spielte er am Landestheater Salzburg, am Schauspielhaus Düsseldorf und am Bayerischen Staatstheater München. Große Erfolge feierte er am Wiener Burgtheater, wo er 1972 Ensemble-Mitglied und auch Regisseur wurde.

Brandauer gelang es, ein breiteres Publikum zu erreichen, als einige seiner Theater-Auftritte im Fernsehen übertragen wurden. Sein Kinodebüt hatte er 1971 mit dem Agententhriller "The Salzburg Connection". Im Jahr 1981 erlebte er den internationalen Durchbruch mit seiner Darstellung des Hendrik Höfgen in István Szabós Verfilmung des Romans "Mephisto" von Klaus Mann. Der Film wurde mit dem Oscar in der Kategorie "Bester Ausländischer Film" ausgezeichnet und verschaffte Brandauer neben zahlreichen Preisen die Aufmerksamkeit internationaler Filmemacher. So wurde er im James-Bond-Abenteuer "Never Say Never Again" ("Sag niemals nie") mit Sean Connery für die Rolle des Bösewichts Maximilian Largo besetzt. Für seine Rolle in "Oberst Redl" (1985), wieder unter der Regie von István Szabó, wurde er mit dem Deutschen Filmpreis - "Filmband in Gold" ausgezeichnet. Den nächsten großen internationalen Erfolg und zahlreiche amerikanische Preise, darunter den Golden Globe und eine "Oscar"-Nominierung, konnte er im Jahr 1986 für seine Verkörperung des Baron Blixen in Sydney Pollacks epischem "Out of Africa" ("Jenseits von Afrika") feiern.

Trotz seiner Erfolge im Kino blieb Brandauer weiterhin dem Theater treu und spielte von 1983 bis 1989 die Rolle des "Jedermann" bei den Salzburger Festspielen sowie "Hamlet" am Wiener Burgtheater. Nach weiteren erfolgreichen Filmauftritten in "Hanussen" (1988, Regie: István Szabó) und "Das Spinnennetz" (1989, R: Bernhard Wicki) drehte Brandauer 1989 sein Debüt als Regisseur: "Georg Elser, einer aus Deutschland", in dem er auch die Hauptrolle spielt, erzählt die Geschichte des erfolglosen Hitler-Attentäters. Wieder wurde Brandauer mehrfach ausgezeichnet, darunter mit seinem zweiten Deutschen Filmpreis. Im Jahr darauf stand er erneut mit Sean Connery für den Spionagefilm "The Russia House" ("Das Russland Haus") vor der Kamera.

Zu seinen weiteren Arbeiten als Regisseur zählt der Film "Mario und der Zauberer" (1994) nach der Erzählung von Thomas Mann, in dem er ebenfalls eine Hauptrolle spielte. Als Schauspieler stand Brandauer außerdem im Jahr 1999 für die Titelrolle von "Rembrandt" und 2002 in der Verfilmung "Jedermanns Fest", sowie 2009 in Francis Ford Coppolas "Tetro" vor der Kamera. 2011 war er neben Sebastian Koch im schweizerisch-deutschen Politthriller "Manipulation" zu sehen, ein Jahr darauf in der Titelrolle von Antonin Svobodas "Der Fall Wilhelm Reich" (2012).

Neben seiner Karriere als Theater- und Filmschauspieler war Brandauer immer wieder auch als Schriftsteller aktiv und hielt gut besuchte Lesungen.1991 veröffentlichte er seine Autobiografie unter dem Titel "Das Schwerste ist am leichtesten". Darüber hinaus ist Brandauer als Professor am Max-Reinhardt-Seminar in Wien tätig.

Im Mozart-Jahr 2006 wirkte Brandauer als Sprecher bei einem 365-tägigen Rundfunkprojekt mit, in dem er Mozarts Briefe rezitierte. Im selben Jahr führte er in Berlin im wiedereröffneten Admiralspalast Regie bei der erfolgreichen Inszenierung von Bertolt Brechts "Dreigroschenoper". Des Weiteren inszenierte Brandauer an der Oper Köln Richard Wagners romantische Oper "Lohengrin".

Zu seinen zahlreichen Auszeichnungen zählen unter anderem die Ehrenbürgerschaft seiner Geburtsstadt Altaussee und die Ehrendoktorwürde der Universität Tel Aviv. Im November 2003 wurde Brandauer in Hamburg der Bambi in der Kategorie Kultur verliehen. Ein Jahr später wurde er mit der Martin-Buber-Plakette der deutsch-niederländisch-belgischen Kulturstiftung Euriade für sein Engagement für die Universität Tel Aviv ausgezeichnet. 2010 erhielt er den Großen Diagonale-Schauspielpreis für Verdienste um die österreichische Filmkultur sowie die Auszeichnung für sein Lebenswerk beim Österreichischen Fernsehpreis Romy.

Im Jahr 2013 erhielt Brandauer gleich drei Auszeichnungen: den Stanislawski-Preis, den Ehrenring des Landes Steiermark sowie den Ehrenring des Wiener Burgtheaters. Im gleichen Jahr spielte er an der Seite von Martina Gedeck eine Hauptrolle in dem Fernsehspiel "Die Auslöschung" (AT/DE), nach Stefan Zweig: Seine Verkörperung eines an Demenz erkrankenden Kunsthistorikers, der seine eigene Sterbehilfe plant, brachte Brandauer viel Kritikerlob ein. Beim Deutscher Schauspielerpreis und beim Festival de Télévision de Monte Carlo wurde er jeweils als Bester Hauptdarsteller ausgezeichnet.

Auf der Bühne sah man Brandauer 2013 in der Hauptrolle von Samuel Becketts "Das letzte Band" am Schloss Neuhardenberg sowie in der Titelrolle von "König Lear" am Wiener Burgtheater; außerdem gab er Gastspiele in Paris, Moskau und Lissabon.

2014 erhielt er den Nestroy-Theaterpreis für sein Lebenswerk und wurde beim Friedenspreis des Deutschen Films – Die Brücke mit dem Ehrenpreis gewürdigt; 2016 bekam er beim Hessischen Filmpreis den Ehrenpreis des Hessischen Ministerpräsidenten. Im gleichen Jahr stand Brandauer in der Hauptrolle der Thriller-Serie "Capelli Code" vor der Kamera, die allerdings nie ausgestrahlt wurde.

Auf der Bühne spielte er 2019 bei den Nibelungenfestspielen Worms eine Hauptrolle in dem Stück "Überwältigung" von Thomas Melle. Im gleichen Jahr übernahm Brandauer in der TV-Produktion "Ferdinand von Schirach: Feinde" eine Hauptrolle als Strafverteidiger eines Kindesentführers, der durch die Polizei gefoltert wurde, damit er das Versteck des Opfers preisgibt. Die Ausstrahlung erfolgte im Januar 2021.

Bereits 2020 lief in ungarischen Kinos eine weitere Zusamenarbeit mit István Szabó, mehr als 30 Jahre nach ihrer letzten Zusammenarbeit "Hanussen": In "Zárójelentés" ("Abschlussbericht") verkörperte Brandauer einen renommierten Arzt, der in sein Heimatdorf zurückkehrt und dort auf einen Sumpf aus Korruption und Intrigen stößt.

Brandauer ist seit 2007 mit der Theaterwissenschaftlerin Natalie Krenn verheiratet und lebt in Altaussee, Wien und New York.