Natalia Wörner wurde am 7. September 1967 in Stuttgart geboren und wuchs in einem Frauenhaushalt mit vier Generationen unter einem Dach auf. Nach dem Abitur begann sie als Model in Paris, Mailand und New York zu arbeiten, danach zog sie nach New York und studierte an Lee Strasbergs Actors Studio Schauspiel. Zurück in Deutschland stand sie zunächst in kleinen Theaterproduktionen in Hamburg auf der Bühne.

Ihre ersten Kinorollen spielte Wörner in Sherry Hormans "Frauen sind was Wunderbares" und Leo Hiemers "Leni" (beide 1993), noch im selben Jahr war sie in Dominik Grafs Actionthriller "Die Sieger" zu sehen. Kurz darauf stand sie bereits neben Gérard Depardieu in der internationalen Produktion "Die Maschine"(1994) und in Hormans "Irren ist männlich" (1995) vor der Kamera.

In den folgenden Jahren arbeitete sie mit den renommiertesten deutschen Film- und Fernseh-Regisseuren zusammen und avancierte selbst zu einer der renommiertesten deutschen Schauspielerinnen. Sie überzeugte nicht nur mit ihrer klassischen Schönheit, sondern auch mit ihrem darstellerischen Können in Kino- und TV-Filmen wie "mammamia" (1998), Friedemann Fromms "Zum Sterben schön" (1997), im hoch gelobten TV-Dreiteiler "Der Laden" (1998), in "Der Rosenmörder" (1998) oder "Das Tal der Schatten" (1999). Im Kino war sie nach einer Nebenrolle in Oskar Roehlers "Suck My Dick" (2001) kaum noch zu sehen.

Im Jahr 2000 wurde Natalia Wörner für ihre Rollen im Fernsehkrimi "Bella Block - Blinde Liebe", bei dem sie auch am Drehbuch mitgearbeitet hatte, und in Vivian Naefes "Frauen lügen besser" mit dem Deutschen Fernsehpreis als beste Hauptdarstellerin ausgezeichnet. Seit 2001 zog es sie auch immer wieder auf die Theaterbühne.

Neben diversen anderen Auftritten in Fernsehproduktionen wie etwa "Tatort" übernahm Natalia Wörner 2006 eine Hauptrolle als Ermittlerin Jana Winter in der Krimireihe "Unter anderen Umständen". Im Historien-Achtteiler "Die Säulen der Erde" (2010) nach Ken Follett spielte sie eine der Hauptrollen.

In Carlo Rolas von der Kritik gelobtem Fernsehkrimi "Das Kindermädchen" (2012) spielte sie eine ambitionierte Politikerin, die mit der NS-Vergangenheit ihrer Familie konfrontiert wird. Leichterer Stoff war ihre Rolle als findige schwäbische Dorfbewohnerin in der modernen Heimatkomödie "Die Kirche bleibt im Dorf" (2012), deren Erfolg an den Kinokassen sogar eine TV-Serie nach sich zog (allerdings ohne Wörners Beteiligung).

Auch in der Culture-Clash-Komödie "Kückückskind" (2014, TV) zeigte Wörner sich von ihrer humorvollen Seite: Als Mutter eines 15-jährigen, die erfährt, dass ihr Sohn bei der Geburt mit dem Sprössling einer türkischen Familie vertauscht wurde. Erneut unter der Regie von Carlo Rola verkörperte Wörner in dem Historienfilm "Götz von Berlichingen" (2014, TV) eine (fiktive) Liebschaft der Titelfigur. An der Seite von Heiner Lauterbach hatte sie eine Hauptrolle in dem TV-Dreiteiler "Tannbach – Schicksal eines Dorfes" (2015), über die Geschehnisse in einem (fiktiven) Dorf an der bayerisch-thüringischen Grenze nach dem Ende des Zweiten Weltkriegs.

Im Frühjahr 2015 sah man Natalia Wörner dann wieder in einer Kinohauptrolle: In "Täterätää - Die Kirche bleibt im Dorf 2" spielte sie erneut die gewitzte Betreiberin einer Gaststätte, die einmal mehr den Dorffrieden retten muss.

Weihnachten 2004 überlebte Natalia Wörner im thailändischen Khao Lak den verheerenden Tsunami, woraufhin sie 2005 die Tsunami Direkthilfe e. V. gründete. Seit 2006 ist sie auch Botschafterin für die Kindernothilfe e.V. Ebenfalls 2006 heiratete Wörner den Schauspieler Robert Seeliger, die Ehe wurde jedoch 2008 wieder geschieden. Natalia Wörner lebt mit dem gemeinsamen Sohn in Berlin.