Sandra Hüller wurde 1978 im thüringischen Suhl geboren. Zwischen 1996 und 2000 absolvierte sie eine Ausbildung an der Hochschule für Schauspielkunst Ernst Busch Berlin, von 1999 bis 2001 spielt sie am Theaterhaus Jena. Nach einem Engagement am Schauspielhaus Leipzig wechselte Hüller 2002 an das Theater Basel, wo sie u.a. in den Inszenierungen von "Faust I", "Romeo und Julia", "Wie es euch gefällt" und "Das goldene Vlies" mitwirkte. 2003 wurde Sandra Hüller von Theater Heute als beste Nachwuchsschauspielerin des Jahres ausgezeichnet.

Nach Auftritten in einigen Kurzfilmen – "Nicht auf den Mund" (Regie: Kathrin Feistl), "Kleine Schwester" (Regie: Thomas Adamicka) und "Kühe lächeln mit den Augen" (Regie: Johanna Icks) – markierte das in der süddeutschen Provinz angesiedelte Drama "Requiem" von Hans-Christian Schmid ihr Spielfilmdebüt. Für die Verkörperung der psychisch labilen Studentin Michaela, die das Opfer eines religiösen Exorzismus wird, erhielt Sandra Hüller 2006 den Bayerischen Filmpreis als beste Nachwuchsdarstellerin, bei den Internationalen Filmfestspielen Berlin wurde sie für die Rolle mit dem Silbernen Bären als Beste Darstellerin ausgezeichnet. Beim Deutschen Filmpreis 2006 erhielt Hüller schließlich auch den Preis als "Beste Darstellerin".

Trotz dieser Erfolge konzentrierte Hüller sich in den folgenden Jahren vor allem auf ihre Theaterarbeit. Daneben trat sie jedoch immer wieder in ambitionierten Kurz- und Langfilmen auf. So etwa in dem preisgekrönten Familiendrama "Madonnen" (2007), der Filmbiografie "Fräulein Stinnes fährt um die Welt" (2008) oder dem Historienepos "Henri 4" (2010). In Nanouk Leopolds psychologischem Drama "Brownian Movement" (2010) sah man sie als Krankenhausärztin, die sich gezielt auf Affären mit ihren Patienten einlässt; in Jan Schomburgs Beziehungsstudie "Über uns das All" (2011) als Frau, deren Leben durch den völlig überraschenden Selbstmord ihres Partners aus den Fugen gerät. Für die letzteren beiden Rollen wurde Sandra Hüller mit einem Schauspiel-Sonderpreis beim Ludwigshafener Festival des deutschen Films 2011 ausgezeichnet.

Weitere Auszeichnungen für "Über uns das All" folgten, darunter mehrere internationale Festivalpreise und der Preis der deutschen Filmkritik. 2012 erhielt sie für ihre darstellerische Leistung eine weitere Nominierung für den Deutschen Filmpreis.