Uwe Friedrichsen wurde am 27. Mai 1934 in Altona geboren. Er schloss die Schule mit der Mittleren Reife ab und begann im Anschluss eine kaufmännische Ausbildung in einer Hamburger Porzellanmanufaktur. Durch die Mitwirkung in einer Laienspielgruppe der Volkshochsuche entdeckte Friedrichsen seine Begabung und Begeisterung für die Bühne, und 1953 gehörte er zu den Mitgründern des "theater 53". Das kleine Theater hatte seine Spielstätte zunächst in einer Baracke, später in einem ehemaligen Luftschutzbunker an der Rothenbaumchaussee, und zeichnete sich gegenüber den etablierten Bühnen Hamburgs durch seinen avantgardistischen Spielplan aus, auf dem Stücke von Autoren wie Wolfgang Borchert, Peter Weiss, Boris Vian und Jean Genet standen.

Friedrichsen, der seine Theaterleidenschaft u.a. durch Gelegenheitsarbeit im Hafen finanzierte, spielte nach Gründung fast drei Jahre am "theater 53", bevor er 1955 von Ida Ehre, der Prinzipalin der Hamburger Kammerspiele, entdeckt und engagiert wurde. 1956 holte ihn Gustaf Gründgens ans Deutsche Schauspielhaus in Hamburg, wo Friedrichsen bis 1968 Mitglied des Ensembles bleiben sollte. In dieser Zeit wirkte er in zahlreichen, gefeierten Inszenierungen des Hauses mit und gastierte zudem auch erfolgreich an anderen Bühnen.

Obgleich vorrangig dem Theater verpflichtet, war Uwe Friedrichsen bereits in den 1950er Jahren im Kino und vor allem im Fernsehen präsent. So trat er in der – ersten bundesdeutschen – TV-Serie "Unsere Nachbarn heute Abend – Familie Schölermann" auf und wirkte 1960 in der Verfilmung von Gustaf Gründgens legendärer "Faust"-Inszenierung mit. Weitere frühe Nebenrollen hatte er auch in Kinoproduktionen wie "Unser Haus in Kamerun" (1961) und "Der Chef wünscht keine Zeugen" (1963/1964). Sein Bekanntheitsgrad beim Fernsehpublikum stieg ab Mitte der 1960er zudem immens durch seine Verkörperung des britischen Ermittlers Jones Burthe in der populären TV-Kriminalserie "John Klings Abenteuer". Einen Polizisten gab er auch 1968 in dem Edgar-Wallace-Reißer "Der Gorilla von Soho".

Früh begann Friedrichsen neben seiner kontinuierlich sehr erfolgreichen Theaterlaufbahn (später auch als Regisseur) und den Engagements in Film und Fernsehen auch als Rezitator – so etwa in einem Liederzyklus von Arnold Schönberg unter der Leitung von Herbert von Karajan – sowie als Synchronsprecher zu arbeiten. Über die Jahre lieh er zahlreichen US-Stars seine Stimme, und war ab den 1970er Jahren auch als Sprecher für Hörspielproduktionen äußerst gefragt. Der jüngsten Generation wurde er zwischen 1979 und 1981 zudem als "Uwe" in der deutschen Ausgabe der US-amerikanischen Kinder-Fernsehserie "Sesamstraße" vertraut. Das erwachsene Publikum begeisterte er hingegen ab den frühen Achtziger Jahren mit seinen Auftritten als unbestechlicher wie cleverer Zollfahnder "Zalu" Zaluskowski in den abendfüllenden Filmen der hochgelobten TV-Krimireihe "Schwarz Rot Gold".

In den folgenden Jahrzehnten blieb Friedrichsen Bühne und Bildschirm gleichermaßen verbunden, und feierte vor allem als Theaterschauspieler etliche Erfolge, so etwa als zeitweiliges Ensemblemitglied des Ernst-Deutsch-Theaters in Hamburg und als – fließend plattdeutsch sprechender – Gaststar des Ohnsorg-Theaters.

Seit 1991 war Uwe Friedrichsen Mitglied der Freien Akademie der Künste Hamburg; 2013 wurde er zum Ehrenmitglied der Hamburger Volksbühne ernannt. Mit seiner zweiten Ehefrau lebte Friedrichsen, der drei Kinder aus früheren Beziehungen hatte, in Seevetal bei Hamburg.

Am 30. April 2016 verstarb Uwe Friedrichsen im Alter von 81 Jahren in einem Hamburger Krankenhaus.