Heide Simon wurde 1947 in Schweinfurt geboren und wuchs als Waisenkind bei ihrer Großmutter auf. Von 1967 bis 1970 studierte sie an der Münchner Schauspielschule Friedl Leonhard, fiel aber bei der Abschlussprüfung durch – ebenso wie am selben Tag ihr Mitschüler Rainer Werner Fassbinder. Aber auch ohne offiziellen Abschluss konnte Simon eine erfolgreiche Schauspielkarriere starten: auf ein erstes Engagement an einem Wiesbadener Privattheater folgte ein Festengagement an der Frankfurter Katakombe.  

Ihr Debüt als Filmschauspielerin gab Heide Simon in Rainer Werner Fassbinders "Händler der vier Jahreszeiten" (1972), als unverständige Schwester der Hauptfigur Hans. Nach einem Kurzauftritt in "Acht Stunden sind kein Tag" (1973) hatte sie in Fassbinders "Martha" (1974) eine Nebenrolle als Krankenschwester.  

Für die nächsten 20 Jahre blieb Heide Simon allerdings vollständig dem Theater treu. So stand sie unter anderem an den Bühnen der Landeshauptstadt Kiel, dem Frankfurter Theater am Turm, dem Schauspielhaus Bochum, dem Schauspiel Frankfurt und dem Bayerischen Staatsschauspiel auf der Bühne. 1997 gewann sie den Oberhausener Theaterpreis für die Darstellung der Rosel Krause in "Touristen". 

Erst ab 1993 wirkte Simon regelmäßig in Fernseh- und Kinoproduktionen mit. Sie spielte Nebenrollen in Joseph Vilsmaiers "Und keiner weint mir nach" (1996), Margarethe von Trottas "Winterkind" (1997) und Ottokar Runzes "Der Vulkan" (1999). Außerdem sah man sie in verschiedenen Serien wie "Der Fahnder", "Die Straßen von Berlin", "SK Kölsch" und "SOKO Wismar" sowie in einigen "Tatort"-Folgen. Aber auch am Theater blieb Simon aktiv, mit Engagements zum Beispiel am Berliner Maxim Gorki Theater (2002-2006), an der Komischen Oper Berlin (2009) und dem Theater Bonn (2010/11). 

Tom Tykwer besetzte sie in einer Nebenrolle seines Erfolgsfilms "Drei" (2010); in dem preisgekrönten Fernsehspiel "Der letzte schöne Tag" (2011) war sie die Mutter von Julia Koschitz' Hauptfigur. Für ihre Hauptrolle in den Kurzfilm "Der späte Vogel" (2014), als Seniorin, die die Kleinstadtenge mit Hilfe eines Astronauten hinter sich lässt, erhielt Simon beim Vaughan Film Festival in Kanada den Preis als Beste Schauspielerin. 

Weitere TV-Nebenrollen hatte sie in Hans Christian Schmids vielfach preisgekrönter Miniserie "Das Verschwinden" (2016), Volker Schlöndorffs hoch gelobtem Krimi "Der namenlose Tag" (2017), der "Tatort"-Folge "Borowski und der Schatten des Mondes" und in der Streaming-Serie "Wir Kinder vom Bahnhof Zoo" (2021). 

Heide Simon lebt in Berlin.