Karl-Heinz von Hassel, geboren am 8. Februar 1939 in Hamburg, absolvierte nach dem Realschulabschluss zunächst eine kaufmännische Ausbildung, nahm jedoch zur gleichen Zeit bereits Schauspielunterricht. Ab 1960 spielte er an verschiedenen Bühnen, im selben Jahr hatte er einen ersten Filmauftritt als Erzengel Michael in der Filmadaption von Gustaf Gründgens' berühmter "Faust"-Inszenierung.

Ab Mitte der 1960er Jahre war er dann immer wieder im Fernsehen zu sehen, beispielsweise in den Filmen "Old Shaky" (1966), "Mord in Frankfurt" (1968) oder Franz Peter Wirths Rekonstruktion des Stauffenberg-Attentats auf Hitler "Operation Walküre" (1971), in der er Otto Ernst Remer spielte – eine von zahlreichen Darstellungen von Offizieren, die von Hassel im Lauf seiner Karriere gab.

In prestigeträchtigen TV-Mehrteilern wie Fritz Umgelters "Des Christoffel von Grimmelshausens abenteuerlicher Simplicissimus" (1975) sowie Franz Peter Wirths "Wallenstein" (nach der Biographie von Golo Mann) und "Buddenbrooks" spielte Karl-Heinz von Hassel in den 1970er Jahren ebenso wie in kleinen Autorenfilmen. Auf der Leinwand war er in einigen Werken von Rainer Werner Fassbinder zu sehen, so in "Die Ehe der Maria Braun", in "Lola" und "Querelle", besonders einprägsam als Nazigröße in "Lili Marleen" (1980). Außerdem gehörte er zum Ensemble von Fassbinders 14-Teiler "Berlin Alexanderplatz" (1979).

Immer wieder wirkte Karl-Heinz von Hassel auch in Krimi-Serien und in wechselnden Rollen beim "Tatort" mit, bevor er im Herbst 1985 selbst zum Kommissar der erfolgreichen ARD-Reihe wurde: Als Edgar Brinkmann, besonnen, korrekt und stets mit Fliege um den Hals, ermittelte er bis August 2001 in 28 Folgen in Frankfurt. Ein komödiantisches Wiedersehen mit dieser Rolle gab es 2003/2004 außerhalb der "Tatort"-Reihe in den Fernsehfilmen "Fliege hat Angst" und "Fliege kehrt zurück".

Ab 2001 widmete sich von Hassel wieder verstärkt dem Theater. Im Fernsehen war er nur noch sporadisch zu sehen. Sein letzter Auftritt war 2012 in der Serie "In aller Freundschaft".

Karl-Heinz von Hassel starb am 19. April 2016 nach kurzer, schwerer Krankheit im Alter von 77 Jahren in Hamburg.