Klaus Stern wurde 1968 in Schwalmstadt-Ziegenhain (damals: Ziegenhain) geboren. Nach einer Ausbildung zum Briefträger (1984-87) arbeitete er zunächst in diesem Beruf in Stadtallendorf, bevor er 1988 seinen Zivildienst ableistete. Anschließend holte er das Fachabitur nach und begann ein Studium in den Fächern Wirtschaftspädagogik und Politik an der Universität Kassel, welches er als Diplom-Handelslehrer abschloss.

Zum Film kam Klaus Stern durch ein Praktikum beim Hessischen Rundfunk in Frankfurt, wo er 1999 seinen ersten eigenen Filmbeitrag für die Talksendung "Live aus Alabama" drehte. Als Autodidakt realisierte er in den nächsten Jahren zahlreiche Dokumentarfilme, meist für Öffentlich-Rechtliche Fernsehanstalten. 

Sein Debüt, der mittellange Dokumentarfilm "Der Austausch - Die vergessene Entführung des Peter Lorenz" (2000, zusammen mit Klaus Salge), wurde 2001 für den Grimme-Preis nominiert. Im gleichen Jahr erhielt er für die mittellange Dokumentation "Unschuldig - Schuldig? Die Geschichte des Peter Pompetzki" (2001) eine Nominierung für den Deutschen Fernsehpreis und für den Hessischen Filmpreis.

Viel Beachtung fand auch die 45-minütige Dokumentation "Andreas Baader – Der Staatsfeind" (2002), über den titelgebenden RAF-Terroristen: neben einer Nominierung für Grimme-Preis erhielt Stern für diesen Film den Goldenen Schlüssel beim Dokfest Kassel 2002 sowie einen Deutschen Fernsehpreis 2003.

Sein Kinodebüt gab Stern mit dem abendfüllenden Dokumentarfilm "Weltmarktführer – Die Geschichte des Tan Siekmann", über Aufstieg und Fall des New-Economy-Unternehmers Tan Siekmann. Für diesen Film wurde Stern 2005 mit dem Herbert Quandt Medien-Preis und mit dem Grimme-Preis ausgezeichnet. Vom tragischen Schicksal eines Protagonisten der New Economy handelte auch "Lawine - Leben und Sterben des Werner Koenig" (2008), der beim Hessischen Filmpreis den 2. Preis Dokumentarfilm erhielt.

Der Kino-Dokumentarfilm "Henners Traum" (2008), über die Pläne eines hessischen Provinzbürgermeisters, in seinem Ort ein gewaltiges Ferienresort zu errichten, brachte Stern einen weiteren Grimme-Preis und den Hessischen Filmpreis ein. Von Aufstiegswillen und platzenden Träumen handelte auch der Kinofilm "Versicherungsvertreter" (2011), über den erstaunlichen Werde- und Niedergang des Versicherungsmaklers Mehmet Göker, für den Klein den 1. Preis des Helmut-Schmidt-Journalistenpreis erhielt. 2015 realisierte er eine Fortsetzung mit dem Titel "Versicherungsvertreter 2 – Mehmet Göker macht weiter".

Zusammen mit Frank Marten Pfeiffer drehte Stern den Dokumentarfilm "Die Autobahn - Kampf um die A 49" (2022), über die Kontroverse um den Dannenröder Forst in Nordhessen. Als Eröffnungsfilm des DOK.fest München 2024 lief Klaus Sterns "Watching You - Die Welt von Palantir und Alex Karp", über den Entwickler Alex Karp und dessen umfassende Überwachungssoftware "Gotham". Der Kinostart erfolgte im Juni 2024.