Paula Anna Maria Wessely wurde am 20. Januar 1907 in Wien als zweite Tochter des Fleischermeisters Carl Alfons Thaddäus Wessely und seiner Frau Anna geboren. Bereits während ihrer Schulzeit kristallisierte sich ihr schauspielerisches Talent heraus, weshalb sie von ihren theaterbegeisterten Eltern und Lehrern regen Zuspruch zu einer angestrebten Theaterkarriere bekam. Im Jahr 1922/23 nahm sie daraufhin ein Schauspielstudium an der Staats-Akademie für Musik und darstellendes Spiel in Wien und in den darauf folgenden Jahren am Max Reinhardt-Seminar auf. Im Jahr 1924 stand sie zum ersten Mal auf der Bühne des Deutschen Volkstheaters Wien, wo sie als Zofe Josepha in "Cyprienne" ihr Bühnendebüt feierte. Bis 1929 erhielt sie dort eine Anstellung als Ensemblemitglied und wurde 1926 für ein einjähriges Engagement am Neuen Deutschen Theater Prag beurlaubt, welches ihren Marktwert erheblich steigerte. Dort spielte sie auch zum ersten Mal an der Seite Attila Hörbigers, den sie im Jahr 1935 heiratete und mit dem sie ihr Leben lang zusammenarbeitete.

Nach zahlreichen Auftritten in prestigeträchtigen Inszenierungen Max Reinhardts bei den Salzburger Festspielen und einem Engagement beim Theater in der Josefstadt, feierte sie ihren großen Durchbruch als Theaterschauspielerin 1932 am Deutschen Theater Berlin unter der Regie von Karlheinz Martin in Gerhard Hauptmanns Stück "Rose Bernd", in welchem sie als Hauptdarstellerin die Kritiker und das Publikum begeistern konnte.

Als sie 1934 in Max Reinhardts "Faust"-Inszenierung die weibliche Hauptrolle verkörperte, wurde sie von Willi Forst für den Film endeckt: Er schneiderte ihr die Protagonistin in dem Film "Maskerade" auf den Leib und verhalf ihr damit zu internationalem Erfolg. Sie überzeugte durch ihre bodenständige Natürlichkeit und sollte als neuer Startypus entgegen der extravaganten Eleganz und offenen Erotik der weiblichen Stars ihrer Zeit ein alternatives Frauenbild verkörpern. So spielte sie in den darauffolgenden Jahren vor allem in Melodramen unter der Regie von Géza von Bolváry ("Die Julika", "Spiegel des Lebens") und Gustav Ucicky ("Späte Liebe", "Das Herz muß schweigen") die Rolle der von einer inneren Zerrissenheit gezeichneten Frau, die resolut und couragiert zwischen persönlichem Streben nach Glück und moralischer Pflichterfüllung agiert, um ihre eigene Existenz sowie die ihrer geliebten Angehörigen zu schützen. Willensstärke zeigte sie auch in Filmen, in denen sie sich abstrakten Idealen wie dem Vaterland ("So endete eine Liebe", "Maria Ilona") oder wissenschaftlichem Fortschritt ("Das Herz muß schweigen") aufopferte.

1941 spielte sie – ebenfalls unter der Regie Ucickys – in dem von Goebbels in Auftrag gegebenen perfiden Propagandafilm "Heimkehr" eine "Volksdeutsche", die in Polen mit gewaltsamen Übergriffen der dortigen Bevölkerung gegen Deutsche zu kämpfen hat und an der ersehnten Rückkehr in die Heimat gehindert wird. Nach dem Zweiten Weltkrieg hatte insbesondere diese Rolle Folgen für Wesselys Karriere, da ihr ein kurzzeitiges Berufverbot auferlegt wurde. Doch mit Theaterrollen wie der Shen Te/ Shui Ta in Brechts "Der gute Mensch von Sezuan", wie auch mit neuen Filmen gelang es ihr dann, sich vom Image der willfährigen Propagandistin des Dritten Reichs zu distanzieren. So spielte sie in "Der Engel mit der Posaune" (1948, R: Karl Hartl) eine Jüdin, die nach der Machtübernahme der Nationalsozialisten Selbstmord begeht. Zudem setzte sie sich nach dem Zweiten Weltkrieg für jüdische Schauspieler ein, rehabilitierte aber auch 1950 mit ihrer selbstgegründeten Produktionsfirma Gustav Ucicky als Regisseur ("Cordula").

Sie spielte wieder in zahlreichen Melodramen mit und verkörperte meist Frauen, die sich aufopferungsvoll den Familienangelegenheiten widmen, finanzielle wie seelische Probleme lösen oder sich als alleinerziehende Witwe ihre Kinder versorgen müssen wie beispielsweise in "Das Licht der Liebe". Darüber hinaus übernahm sie Rollen in volkstümlichen Komödien wie "Die Wirtin zur Goldenen Krone" oder "Die unvollkommene Ehe". Veit Harlans Drama "Anders als Du und ich", in dem sie als Mutter ihren homosexuellen Sohn mit einer Frau verkuppelt, blieb der einzige Nachkriegsfilm, der noch einmal deutlich an die Argumentation der Nationalsozialisten anschloss. 1961 war Wessely zum letzten Mal in Gottfried Reinhardts "Jedermann" als Glaube auf der Kinoleinwand zu sehen. Ab diesem Zeitpunkt widmete sie sich dem Fernsehen, blieb aber auch ihrer Leidenschaft, dem Theaterspielen treu und stand bis ins hohe Alter zusammen mit ihrem Mann Attila Hörbiger auf der Bühne.

Aus der Ehe mit Hörbiger gingen Wesselys Töchter Elisabeth Orth (Künstlername), Christiane Hörbiger und Maresa Hörbiger hervor, die in die Fußstapfen ihrer Eltern traten und ebenfalls Schauspielerinnen wurden. Paula Wessely verbrachte ihren Lebensabend in Grinzing und starb im Alter von 93 Jahren an den Folgen einer schweren Bronchitis am 11. Mai 2000 in Wien.