USA 1933: Nachdem Grace und ihr Vater "Dogville" verlassen haben, kommen sie mit ihrer Gangsterarmee auf die Plantage Manderlay in Alabama. Als Grace beobachtet, dass dort noch immer schwarze Arbeiter wie rechtlose Sklaven gehalten werden, setzt sie sich das Ziel, diesen unmenschlichen Zustand zu ändern. Sie will die Sklaven befreien, und Manderlay in eine demokratische Gesellschaft verwandeln.

Nach "Dogville" ist "Manderlay der zweite Teil von Lars von Triers so genannter "Amerika-Trilogie".