Klaus Maria Brandauer wurde am 22. Juni 1944 als Klaus Georg Steng in Bad Aussee (Steiermark) geboren. Als Sohn eines deutschen Vaters und einer österreichischen Mutter wuchs er in Österreich, der Schweiz, Frankreich und Deutschland auf.

Nach seinem Abitur im Jahr 1962 nahm Brandauer ein Studium an der Hochschule für Musik und Darstellende Künste in Stuttgart auf, das er jedoch nach 2 Semestern abbrach. 1963 heiratete er die Regisseurin Karin Brandauer (†1992) und nahm ihren Namen an. Im selben Jahr feierte Brandauer sein Theater-Debüt in einer Hauptrolle am Landestheater in Tübingen als Claudio in William Shakespeares "Maß für Maß". In der Zeit von 1963 bis 1972 spielte er am Landestheater Salzburg, am Schauspielhaus Düsseldorf und am Bayerischen Staatstheater München. Große Erfolge feierte er am Wiener Burgtheater, wo er 1972 Ensemble-Mitglied und auch Regisseur wurde.

Brandauer gelang es, ein breiteres Publikum zu erreichen, als einige seiner Theater-Auftritte im Fernsehen übertragen wurden. Sein Kinodebüt hatte er 1971 mit dem Agententhriller "The Salzburg Connection". Im Jahr 1981 erlebte er den internationalen Durchbruch mit seiner Darstellung des Hendrik Höfgen in István Szabós Verfilmung des Romans "Mephisto" von Klaus Mann. Der Film wurde mit dem Oscar in der Kategorie "Bester Ausländischer Film" ausgezeichnet und verschaffte Brandauer neben zahlreichen Preisen die Aufmerksamkeit internationaler Filmemacher. So wurde er im James-Bond-Abenteuer "Sag niemals nie" mit Sean Connery für die Rolle des Bösewichts Maximilian Largo besetzt. Für seine Rolle in "Oberst Redl" (1985), wieder unter der Regie von István Szabó, wurde er mit dem Deutschen Filmpreis - "Filmband in Gold" ausgezeichnet. Den nächsten großen internationalen Erfolg und zahlreiche amerikanische Preise, darunter eine "Oscar"-Nominierung, konnte er im Jahr 1986 für seine Verkörperung des Baron Blixen in Sydney Pollacks epischem "Jenseits von Afrika" feiern.

Trotz seiner Erfolge im Kino blieb Brandauer weiterhin dem Theater treu und spielte von 1983 bis 1989 die Rolle des "Jedermann" bei den Salzburger Festspielen sowie "Hamlet" am Wiener Burgtheater. Nach weiteren erfolgreichen Filmauftritten in "Hanussen" (1988) und "Das Spinnennetz" (1989) drehte Brandauer 1989 sein Debüt als Regisseur: "Georg Elser, einer aus Deutschland", in dem er auch die Hauptrolle spielt, erzählt die Geschichte des erfolglosen Hitler-Attentäters. Wieder wurde Brandauer mehrfach ausgezeichnet, darunter mit seinem zweiten Deutschen Filmpreis. Im Jahr darauf stand er erneut mit Sean Connery für den Spionagefilm "Das Russland Haus" vor der Kamera.

Zu seinen weiteren Arbeiten als Regisseur zählt der Film "Mario und der Zauberer" (1994) nach der Erzählung von Thomas Mann, in dem er ebenfalls eine Hauptrolle spielte. Als Schauspieler stand Brandauer außerdem im Jahr 1999 für die Titelrolle von "Rembrandt" und 2002 in der Verfilmung "Jedermanns Fest", sowie 2009 in Francis Ford Coppolas "Tetro" vor der Kamera. 2011 ist er neben Sebastian Koch im schweizerisch-deutschen Politthriller "Manipulation" zu sehen.

Neben seiner Karriere als Theater- und Filmschauspieler war Brandauer immer wieder auch als Schriftsteller aktiv und hielt gut besuchte Lesungen.1991 veröffentlichte er seine Autobiografie unter dem Titel "Das Schwerste ist am leichtesten". Darüber hinaus ist Brandauer als Professor am Max-Reinhardt-Seminar in Wien tätig.

Im Mozart-Jahr 2006 wirkte Brandauer als Sprecher bei einem 365-tägigen Rundfunkprojekt mit, in dem er Mozarts Briefe rezitierte. Im selben Jahr führte er in Berlin im wiedereröffneten Admiralspalast Regie bei der erfolgreichen Inszenierung von Bertolt Brechts "Dreigroschenoper". Des Weiteren inszenierte Brandauer an der Oper Köln Richard Wagners romantische Oper "Lohengrin".

Zu seinen zahlreichen Auszeichnungen zählen unter anderem die Ehrenbürgerschaft seiner Geburtsstadt Altaussee und die Ehrendoktorwürde der Universität Tel Aviv. Im November 2003 wurde Brandauer in Hamburg der Bambi in der Kategorie Kultur verliehen. Ein Jahr später wurde er mit der Martin-Buber-Plakette der deutsch-niederländisch-belgischen Kulturstiftung Euriade für sein Engagement für die Universität Tel Aviv ausgezeichnet. 2010 erhielt er den Großen Diagonale-Schauspielpreis für Verdienste um die österreichische Filmkultur sowie die Auszeichnung für sein Lebenswerk mit der Platin-Romy des Österreichischen Fernsehpreises.

Brandauer ist seit 2007 mit der Theaterwissenschaftlerin Natalie Krenn verheiratet und lebt in Altaussee, Wien und New York.