Kurz nach "Lola rennt" startete auch Doris Dörries "Bin ich schön?" in den Kinos, in dem Franka Potente eine vorgeblich taubstumme Tramperin verkörpert. Es folgten Friedemann Fromms "Schlaraffenland" (1999) und Stefan Ruzowitzkys Thriller "Anatomie" (1999), ein weiterer großer Kassenerfolg. Sie spielt die Hauptrolle der Medizinstudentin Paula, die in Heidelberg einem skrupellosen medizinischen Geheimbund auf die Spur kommt. Franka Potentes enorme Popularität zeigte sich auch daran, dass sie zweimal in Folge, 1999 und 2000, beim Deutschen Filmpreis mit dem Publikumspreis als "Schauspielerin des Jahres" geehrt wurde. Wieder mit Tom Tykwer, mit dem sie bis 2002 auch privat liiert war, drehte sie 2000 das romantische Drama "Der Krieger und die Kaiserin", in der sich eine Krankenschwester auf die Suche nach ihrem Lebensretter begibt.

Ihre großen Erfolge in deutschen Filmen brachten Franka Potente Angebote aus Hollywood ein, wo sie auch zeitweise lebte, und so war sie in den folgenden Jahren unter anderem an der Seite Johnny Depps in "Blow" (2001) und mit Matt Damon in "Die Bourne Identität" ("The Bourne Identity ", 2002) sowie der Fortsetzung "Die Bourne Verschwörung" ("The Bourne Supremacy", 2004) zu sehen. Ihre Erfahrungen in den USA reflektierte sie in dem Buch "Los Angeles – Berlin. Ein Jahr", das auf ihrem Briefwechsel mit dem Kollegen Max Urlacher beruht.

In Rolf Schübels Gentechnik-Dystopie "Blueprint" (2003) war Franka Potente in der Doppelrolle einer Pianistin und ihres Klons zu sehen. In "Creep" (2004) verbrachte sie eine angstvolle Nacht in Londoner U-Bahnschächten auf der Flucht vor einem wahnsinnigen Mörder. Unter der Regie von Oskar Roehler war sie 2006 in der Houellebecq-Verfilmung "Elementarteilchen" an der Seite von Moritz Bleibtreu zu sehen. Im gleichen Jahr lief auf der Berlinale ihr erstes eigenes Regieprojekt, zu dem sie auch das Drehbuch verfasste: Der komödiantische 44-Minüter "Der die Tollkirsche ausgräbt", eine Liebeserklärung an das Stummfilmkino, ist mit dessen typischen Mitteln erzählt. Gemeinsam mit Kameramann Frank Griebe wurde sie dafür mit dem Grimme Preis ausgezeichnet.

Im Jahr 2007 wurde Franka Potente für ihre Rolle in dem Film "Unter der Sonne Australiens" ("Romulus, My Father") an der Seite von Eric Bana vom Australian Film Institute für den AFI-Award als Beste Hauptdarstellerin nominiert. Auch in US-amerikanischen TV-Serien war sie in der folgenden Zeit zu sehen, so in "The Shield" (2007), "Dr. House" (2009) und "Psych" (2010). Weitere wichtige internationale Rollen waren Figuren der Zeitgeschichte: die deutschstämmige Revolutionärin Tamara Bunke in Steven Soderberghs biografischem Film "Che" (2008) über Ernesto Che Guevara und die Nazijägerin Beate Klarsfeld in "Die Hetzjagd" ("La Traque", 2008).

In Deutschland war Potente für die Titelrolle von Volker Schlöndorffs Bestseller-Verfilmung "Die Päpstin" vorgesehen, doch nachdem schließlich Sönke Wortmann die Regie übernahm, erhielt Johanna Wokalek die Hauptrolle. Des Weiteren spielte Franka Potente in Wolfgang Panzers TV-Neuverfilmung des Antikriegs-Klassikers "Die Brücke" 2008 und veröffentlichte 2009 ihr zweites Buch: "Kick-Ass – Das alternative Workout", gemeinsam mit ihrem Personal Trainer Karsten Schellenberg. Das Buch ist nach Potentes eigenen Angaben ein Fitness-Ratgeber für Leute, "die faul sind, rauchen, auch mal was trinken gehen wollen." Im August 2010 erschien der Erzählband "Zehn" im Piper Verlag.

Ihr Kinofilm "Valerie", basierend auf einer Erzählung von Roger Willemsen und inszeniert von Joseph Rusnak, lief im Oktober 2010 auf dem Hamburger Filmfest. Für 2011 ist das biographische Drama "Beate Uhse – Ich will Freiheit für die Liebe" angekündigt, mit Franka Potente in der Titelrolle.