Die Fortsetzung des Stummfilmklassikers von Fritz Lang beginnt mit einem Mordanschlag auf Staatsanwalt von Wenk. Die Tänzerin Carozza wird verhaftet, da sie in Verdacht steht, etwas mit der Tat zu tun zu haben. Als Mabuse erfährt, dass Carozza bereit ist, vor dem Staatsanwalt auszusagen, lässt er ihr Gift bringen, mit dem sie Selbstmord begeht.

Nach einem weiteren gescheiterten Attentat auf von Wenk wird Mabuses Diener Pesch verhaftet; doch ehe er aussagen kann, wird auch er ermordet. Nachdem Mabuse auch den Grafen Told getötet hat, um sich dessen Frau zu bemächtigen, sucht er maskiert von Wenk auf. Der Verbrecher behauptet, Told sei sicher umgekommen, weil sein Psychiater Weltmann ihn in den Selbstmord getrieben habe. Um diese Behauptung zu überprüfen, nimmt von Wenk an einer Gruppensitzung Weltmanns teil, doch Weltmann ist kein anderer als der verkleidete Mabuse selbst. Mabuse hypnotisiert von Wenk und befiehlt ihm, mit seinem Wagen in einen Steinbruch zu rasen. In letzter Minute kann von Wenk gerettet werden – nun weiß er, dass Mabuse hinter all den Untaten steckt. Mabuse flüchtet in eine Falschmünzerwerkstatt, aber seine geistige Verwirrung steigert sich unaufhaltsam, die Seelen seiner Opfer suchen ihn heim. Als von Wenk in die Werkstatt eindringt, findet er einen völlig dem Wahnsinn verfallenen Mabuse vor.

1. Teil: Der große Spieler - Ein Bild unserer Zeit