"Die Einsamkeit der Primzahlen" erzählt die Geschichte von Alice und Mattia, die beide unter schweren Kindheitstraumata leiden: Von ihrem Vater zum Skifahren gedrängt, stürzt Alice und behält als lebenslange Verletzung ein steifes Bein. Mattia wiederum glaubt, für den Tod seiner Schwester verantwortlich zu sein. Seit diesen Ereignissen gestaltet sich das Leben für beide Protagonisten schwierig: Alice macht ihren Vater für ihr Unglück verantwortlich, Mattia wiederum ist davon überzeugt, dass seine Eltern ihm ebenfalls die Schuld am Tod seiner Schwester geben.
Alice und Mattia glauben beide, stets auf sich alleine gestellt zu sein - und doch finden sie immer wieder zueinander.